通过孟德尔随机化研究揭示血清氨基酸水平与肝胆肿瘤风险之间的因果关系

《Medicine》：Unveiling causal links between serum amino acid levels and risk of hepatobiliary neoplasms by Mendelian randomization study

血清氨基酸与肝胆系统肿瘤的因果关系研究采用孟德尔随机化方法，整合FinnGen和UK Biobank等多组学数据，发现甲硫氨酸升高显著降低原发性肝肿瘤（PLC）和肝细胞癌（HCC）风险，丙氨酸升高增加PLC风险，天冬氨酸、赖氨酸和半胱氨酸与良性肿瘤相关。该研究为代谢干预提供新靶点。

　　肝胆系统肿瘤是全球癌症死亡的第四大原因，每年导致约70万人死亡。这类肿瘤包括原发性和继发性恶性肿瘤以及良性肿瘤，如肝血管瘤、局灶性结节增生和肝细胞腺瘤等。尽管它们通常不危及生命，但可能引发严重并发症，如出血和恶性转化。因此，识别肝胆系统肿瘤的风险因素并开发有效的干预策略对于降低全球疾病负担至关重要。

研究发现，肝胆系统肿瘤的病因复杂且多因素，涉及病毒性肝炎、慢性酒精摄入、代谢综合征等多种因素。例如，肝细胞癌（HCC）与病毒性肝炎（乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒）、慢性酒精消费和代谢综合征密切相关。而胆管癌（ICC）则与先天性胆道异常、病毒性肝炎、寄生虫感染和糖尿病等因素有关。胆囊癌的发病率和死亡率也在全球范围内上升，其5年生存率低于20%。此外，肝癌中有一部分是转移性肿瘤，常来源于结直肠癌。这些复杂的病因提示，研究肝胆系统肿瘤的代谢因素可能为理解其发病机制提供新的视角。

近年来，代谢组学研究为肝胆系统肿瘤的发病机制提供了新的见解。在众多代谢物中，血清氨基酸（AAs）在肿瘤代谢重编程中起着关键作用，通过调节能量代谢、生物合成和信号传导通路影响肿瘤的发展。已有研究表明，某些氨基酸水平的变化可能与肝胆系统肿瘤的发生有关。例如，Dirk Mossmann等人发现，升高的精氨酸水平可能促进肝癌的发展；Yang D等人指出，支链氨基酸水平升高与肝癌风险增加相关；Ye Y等人发现，谷氨酰胺水平升高与HCC风险显著相关。然而，一些研究结果存在不一致，这可能与研究设计、样本量和分析方法的差异有关。

本研究通过孟德尔随机化（MR）方法，系统探讨了血清氨基酸与肝胆系统肿瘤之间的因果关系。MR是一种基于遗传变异的流行病学方法，能够克服传统观察性研究中的混杂因素和反向因果关系的干扰，从而更准确地估计暴露与结果之间的因果效应。研究使用了来自加拿大老龄化纵向研究的血清氨基酸数据，涵盖了8299名欧洲血统的参与者，并结合了来自芬兰基因组研究（FinnGen）和两个基于英国生物银行的GWAS数据，分析了多种肝胆系统肿瘤类型，包括原发性肝癌（PLC）、HCC、ICC、胆囊和胆管癌（GB-EBDC）、继发性肝癌（SLC）、良性肝肿瘤（BLT）和胆管良性肿瘤（BTEBD）。

研究结果显示，血清甲硫氨酸水平较高与PLC和HCC的风险降低相关，但与ICC无显著关联。具体而言，甲硫氨酸的每标准差（SD）增加与PLC风险降低0.84（95% CI: 0.72–0.97，P = 0.021）和HCC风险降低0.87（95% CI: 0.80–0.94，P < 0.001）相关。这表明甲硫氨酸可能在预防PLC和HCC方面具有潜在的保护作用。相比之下，血清丙氨酸水平较高与PLC风险增加相关（OR = 1.19，95% CI: 1.00–1.42，P = 0.047），但对HCC和ICC无显著影响。这一结果可能与丙氨酸在能量代谢中的作用有关，其水平升高可能通过促进Warburg效应加速肿瘤细胞的能量代谢，从而促进肿瘤发生。

对于胆囊和胆管癌，研究未发现任何氨基酸与该类型肿瘤风险之间的显著关联。此外，研究还发现，血清天冬氨酸水平升高与良性肝肿瘤风险增加相关（OR = 1.13，95% CI: 1.01–1.26，P = 0.037），而血清半胱氨酸水平升高则与胆管良性肿瘤风险降低相关（OR = 0.72，95% CI: 0.57–0.92，P = 0.008）。同时，血清赖氨酸水平升高与胆管良性肿瘤风险增加相关（OR = 1.49，95% CI: 1.15–1.93，P = 0.003）。这些结果表明，某些氨基酸可能在良性肝胆系统肿瘤的发生中扮演重要角色。

研究还发现，血清精氨酸水平升高与继发性肝癌风险增加相关，尽管在不同数据集中的结果存在不一致。精氨酸在尿素循环和一氧化氮合成中起着关键作用，可能通过代谢和转录调控促进肿瘤进展。然而，由于样本量有限，研究未能在综合分析中发现显著的因果关联，这提示需要更大规模的数据集来进一步验证这一假设。

此外，研究采用多种敏感性分析方法，包括MR-Egger、加权中位数、MR.RAPS、最大似然估计和MR-PRESSO，以确保因果效应的稳健性。所有方法均显示出一致的因果关联，进一步支持了研究结果的可靠性。同时，研究通过Cochran Q检验和漏斗图分析，确认了无显著异质性和水平多效性。这些分析方法的应用不仅提高了研究的可信度，还为未来的因果研究提供了参考。

研究的优势在于系统性地分析了血清氨基酸与肝胆系统肿瘤之间的因果关系，涵盖了多种肿瘤类型。此外，研究使用了三个大型、高质量的GWAS数据集，确保了结果的稳健性。然而，研究也存在一定的局限性，如仅限于欧洲人群，这可能影响结果的普遍适用性。同时，某些肿瘤亚型（如ICC和SLC）的样本量较小，限制了对这些亚型的深入分析。此外，由于缺乏个体层面的数据，无法进行基于性别、年龄或特定合并症的分层分析。

总体而言，本研究揭示了特定血清氨基酸与肝胆系统肿瘤之间的因果关系，为肝胆系统肿瘤的早期监测和干预提供了新的思路。这些发现不仅有助于理解肝胆系统肿瘤的代谢机制，还可能为开发新的生物标志物和治疗靶点提供依据。未来的研究应进一步探索这些氨基酸的分子机制，并通过更大规模的队列研究验证其在不同人群中的适用性。此外，结合代谢组学和功能研究，有助于更全面地揭示氨基酸在肝胆系统肿瘤发生中的作用。