因单纯疱疹病毒引起的生殖器溃疡而表现为免疫重建炎症综合征的病例报告

《Infectious Diseases & Immunity》：Immune reconstitution inflammatory syndrome presenting as genital ulcers due to herpes simplex virus: A case report

免疫重建炎症综合征（IRIS）可加重HIV感染者启动抗逆转录病毒治疗（ART）前的现有感染，尤其在资源有限地区诊断困难。本研究报告一例 Sierra Leone 患者ART后出现HSV-2相关生殖器溃疡（GUD），通过纳米孔测序确诊，口服阿昔洛韦治疗有效。病例强调需结合地区常见病原体（如HSV-2）及时识别IRIS，以优化治疗。

　　免疫重建炎症综合征（IRIS）是一种在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者开始抗逆转录病毒治疗（ART）后，原本存在的感染症状反而加重或新出现的炎症性疾病。这一现象在医疗资源有限的地区尤为常见，准确且及时地诊断IRIS仍然是一个重大挑战。HSV-2，即单纯疱疹病毒2型，是撒哈拉以南非洲地区高度流行的病原体之一，也是导致IRIS的常见机会性病原体，通常表现为黏膜皮肤病变。本文报告了一例因HSV-2引发的IRIS，症状为生殖器溃疡，通过纳米孔高通量测序技术确诊，并成功使用阿昔洛韦进行抗病毒治疗。该研究强调，临床医生在ART初期阶段需要保持对IRIS表现的高度警觉，并了解地区特有的机会性病原体，这对于及时诊断和针对性治疗至关重要。

在HIV感染者接受ART治疗的过程中，预期的病毒载量下降和CD4+ T细胞计数上升通常会减少机会性感染的发生频率。然而，ART的启动有时会引发原本存在的感染加重，或导致新的感染迅速出现，同时伴随病理性的免疫激活，这一现象即为IRIS。在本案例中，一名52岁的非洲裔男性患者因持续三个月的咳嗽、胸痛和体重减轻被送往弗里敦的34军医院。他否认有性传播疾病或物质滥用史。在入院第二天，检测结果显示其HIV-1和乙型肝炎表面抗原阳性，CD4+ T细胞计数仅为36/μL。肺结核的痰液实时荧光聚合酶链反应（PCR）检测结果为阳性。血液检查发现其血红蛋白水平为8.5 g/dL，白细胞计数为0.94 × 10^12/L，中性粒细胞比率为43.6%，淋巴细胞比率为31.2%，血清白蛋白为35 g/L。该患者被诊断为获得性免疫缺陷综合征、肺结核、慢性乙型肝炎和贫血。

在入院第三天，患者开始接受抗结核治疗（包括利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇），两周后开始使用ART治疗（包括替诺福韦、拉米夫定和多替拉韦）。这些均为一线治疗方案，且免费提供，不存在药物相互作用的风险。治疗期间，患者的咳嗽和胸痛症状逐渐改善。然而，患者在入院第67天因阴茎出现刺痛和瘙痒症状再次入院。体检发现阴茎背侧和腹侧有多处溃疡性病变，直径在3毫米至8毫米之间，表面覆盖脓性分泌物。使用无菌棉签从多个病变部位进行革兰氏染色显微镜检查，观察到每视野约20个革兰氏阳性球菌。

为进一步确定导致局部感染的病原体，使用无菌棉签进行核酸提取。通过SQK-RBK004试剂盒构建非扩增文库，并在纳米孔高通量测序平台（MinION）上使用R9.4.1微阵列进行测序，测序结果为93,805条序列。其中，来自局部溃疡性病变的序列中有185条与人单纯疱疹病毒2型（HSV-2，人α疱疹病毒2株G，OM370995.1）的参考基因组匹配，总长度为148,360 bp，基因组覆盖率为95%。此外，测序数据还检测到272条大肠杆菌、158条粪肠球菌和31条金黄色葡萄球菌的序列。

当被进一步询问时，患者回忆起几年前曾有过生殖器溃疡的病史，但无法明确具体临床细节。他否认在过去两个月内有性活动。基于实验室检测结果和病史，怀疑该患者为HSV-2引起的IRIS。因此，在入院第71天，患者被开具口服阿昔洛韦400 mg，每日三次，同时使用局部抗菌漱洗液。治疗后两天，溃疡表面的分泌物显著减少，伴随视觉模拟量表（VAS）评分的同步下降（从3分降至0分），以及生活质量的明显改善（单纯疱疹爆发影响问卷评分从12分降至2分）。经过10天的治疗，溃疡表面几乎愈合，生活质量评分降至0。随访实验室检测显示，患者在入院第112天的CD4+ T细胞计数为121/μL，入院第231天的HIV RNA为173 copies/mL。关于该病例的时间线，请参见图2。

图2展示了该病例报告的时间线。包括ART（抗逆转录病毒治疗）、GUD（生殖器溃疡疾病）、HIV（人类免疫缺陷病毒）、HSV（单纯疱疹病毒）、PCR（聚合酶链反应）和TB（结核病）等术语。

在本研究中，我们获得了患者的书面知情同意，允许发布临床信息和图像。本研究已通过塞拉利昂伦理与科学审查委员会（SLESRC，编号016/08/2022）的审查和批准。

在讨论部分，我们分析了HSV-2引起的GUD的典型表现，包括感染前的局部刺痛症状。在免疫功能低下的个体中，如HIV感染者，HSV-2感染常导致严重、广泛、非典型或慢性症状，特别是复发性生殖器溃疡和病毒脱落。HSV-2和HIV的共同感染在撒哈拉以南非洲地区较为常见，主要与共享的风险因素有关，如黏膜屏障受损和免疫抑制。在撒哈拉以南非洲地区，HIV感染者中HSV-2的患病率已达到71.3%。该地区的HSV-2血清流行率估计为37%，显著高于世界其他地区：欧洲为8%，亚洲为12%，美洲为18%。潜在的机制可能与人类白细胞抗原（HLA）等位基因频率的差异有关。撒哈拉以南非洲国家在HLA-A位点上最常见的是HLA-A*24等位基因。在南非、喀麦隆和肯尼亚，HLA-B*58等位基因在HLA-B位点上的频率为25.5%。相反，HLA-B*53和HLA-B*58等位基因在白种人和亚洲人群中较为罕见，其患病率低于3%，且HSV-2感染率较低。

已有多个机构和学者提出了IRIS的病例定义。在本研究中，我们采用了Shelburne等人提出的标准：1）患者为HIV感染者。2）患者正在接受有效的ART治疗，表现为HIV-1 RNA浓度从基线水平下降或CD4+ T细胞计数从基线水平上升（这可能晚于HIV-1 RNA浓度的下降）。3）患者表现出与炎症过程相符的临床症状。4）患者的临床过程与之前诊断的机会性感染、新诊断的机会性感染或药物毒性不符。

IRIS在ART启动后发生率估计为10%–25%。约52%–78%的IRIS病例涉及黏膜皮肤症状，其中带状疱疹和单纯疱疹感染是最常见的。IRIS通常在ART启动后8–12周内出现。基线CD4+ T细胞计数较低（少于50个/μL）、基线病原体负荷较高、ART启动时存在并发机会性感染、年轻年龄和男性性别是IRIS发生的显著高风险因素。

在本案例中，患者在ART启动时具有极低的基线CD4+ T细胞计数（36个/μL），随后出现了复发性GUD，并伴有CD4+ T细胞计数的快速上升。最可能的诊断是与HSV-2再激活相关的IRIS。

通常，频繁的HSV-2再激活会导致该病毒从骶神经节移动至生殖器上皮的感神经末梢，进而释放。HSV-2感染会引起显著且持续的局部炎症反应，尤其是在愈合后的皮肤病变下。针对HSV-2的细胞免疫主要涉及自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞和CD4+/CD8+ T细胞。提出的免疫发病机制涉及ART启动后HSV-2特异性免疫的部分恢复。这种部分免疫恢复可能会增强免疫反应，但不足以清除病毒，从而导致超敏反应。类似地，多项研究表明，在ART治疗后的前四个月内，带状疱疹的发生率有所增加。这两种病毒都属于疱疹病毒科。最终，ART可以降低HIV感染者中由疱疹病毒引起的皮肤病变的长期发生率。

IRIS的管理包括针对潜在机会性感染的治疗以减少抗原负荷，使用非甾体抗炎药（NSAIDs）进行症状控制，以及在严重情况下使用皮质类固醇。值得注意的是，皮质类固醇无效、危及生命的IRIS通常涉及中枢神经系统（CNS）的表现。在最严重的情况下，ART不应中断，因为中断会增加获得新机会性感染和IRIS复发的风险。

口服核苷类似物，如阿昔洛韦，是治疗HSV-2的一线药物。对于首次发作的患者，推荐的疗程为7–10天，而对于复发的患者，推荐的疗程为3天。在HIV感染者中，最常见的共同感染是HSV-2引起的性传播疾病。这些包括梅毒、衣原体和淋病。在本案例中，检测到了几种细菌。鉴于局部皮肤病变，我们认为这些细菌可能是定植菌或污染物。因此，未使用系统性抗生素。常规的局部治疗取得了良好的疗效，这进一步证实了我们的初步判断。

综上所述，临床医生需要熟悉HIV患者中IRIS的出现时间及临床表现，特别是在医疗资源匮乏的地区，因为频繁的实验室检测，如淋巴细胞亚群和HIV病毒载量，几乎不可能进行。在这些地区，经验性识别IRIS并及时进行治疗对于改善预后至关重要。

本研究得到了中国国家重点研发计划（2024YFC2311100）和中国国家社会科学基金（2022-SKJJ-B-069）的支持。

作者贡献方面，张欣、沈丽君和Mohamed Boie Jalloh负责临床护理和数据收集，并起草了论文。米志强、杨广和宋金文进行了实验室检测和生物信息学分析。李晓燕、黄磊和傅俊良构思了研究，起草并修订了论文。所有作者均已阅读并批准了论文的最终版本。

利益冲突方面，不存在。

数据可用性声明指出，本研究中产生的和/或分析的数据可在合理请求下从通讯作者处获得。