综述：SARS-CoV-2组织嗜性综述

《Infectious Diseases & Immunity》：A survey of SARS-CoV-2 tropism

本综述系统梳理了SARS-CoV-2（严重急性呼吸综合征冠状病毒2）在人体多器官的组织嗜性研究进展。文章建立了基于标本来源（如尸检、活检、类器官、动物模型）和检测方法（如病毒颗粒检测、蛋白检测、RNA检测）的分级证据体系，明确了病毒在呼吸道、肺、肾、心、血管、胰腺、小肠、肝、唾液腺等器官的感染证据，并指出中枢神经系统和生殖系统的感染尚存争议。文章还分析了ACE2（血管紧张素转换酶2）受体分布与病毒嗜性的关联，以及不同变异株（如Omicron）的嗜性变化，为深入理解COVID-19（冠状病毒病2019）的致病机制和防治策略提供了重要参考。

　　

1. 严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）与2019冠状病毒病（COVID-19）概述

SARS-CoV-2是一种属于β冠状病毒家族的单股正链RNA病毒，其基因组序列与2003年暴发的SARS-CoV有79%的同一性。病毒粒子由四种结构蛋白组成：核衣壳（N）蛋白、膜（M）蛋白、包膜（E）蛋白和刺突（S）蛋白。除了这些结构成分，SARS-CoV-2基因组还编码多种非结构蛋白和辅助蛋白，这些对于病毒在宿主细胞内完成生命周期至关重要。

SARS-CoV-2的S蛋白与靶细胞表面的血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合。在跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）的切割作用下，S蛋白发生构象变化，促进病毒膜融合并进入宿主细胞。当靶细胞中TMPRSS2表达不足时，病毒可以通过组织蛋白酶L（CTSL）切割S蛋白的替代途径进入细胞。此外，研究表明神经纤毛蛋白-1（NRP1）和细胞外基质金属蛋白酶诱导剂（EMMPRIN，也称为CD147）对病毒进入宿主细胞有显著影响。ACE2受体在人体组织中的广泛表达使得SARS-CoV-2能够在最初感染呼吸道后，传播到其他器官系统，引起广泛的全身性感染。

由SARS-CoV-2引起的COVID-19是一种高度传染性疾病，主要临床症状包括咳嗽、发烧、疲劳、头痛和喉咙痛。部分患者也可能出现神经系统和胃肠道症状，如嗅觉和味觉丧失、呕吐和腹泻。在严重情况下，疾病可能进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和广泛的多器官损伤。近期研究还发现，部分个体即使在COVID-19急性期康复后，仍会经历持续的症状和并发症，这种情况通常被称为长期新冠（long COVID）、SARS-CoV-2感染急性后遗症（PASC）或慢性COVID综合征。

2. 检测SARS-CoV-2组织嗜性的标本与方法

2.1. 标本类型

研究SARS-CoV-2组织嗜性的第一步是获取合适的研究标本。除了直接从COVID-19患者身上采集标本外，最近的技术进步使研究人员能够培养模拟特定器官功能的类器官结构，并开发转基因动物模型。常见的标本类型主要包括尸检标本、活检标本、类器官和动物模型。

尸检标本

尸检，也称为死后检查，涉及对死者身体的解剖、检查和分析。尸检结果可以揭示病理和生理变化，使科学家能够更好地理解疾病发展的机制和受累区域。在理解COVID-19等新发传染病的发病机制方面，尸检发挥着尤为关键的作用，特别是在疾病早期，关于疾病机制和病毒组织嗜性的信息有限时。死于COVID-19患者的尸检标本是识别SARS-CoV-2组织嗜性的主要资源。这些标本可以使用一系列技术进行分析，包括组织学分析、免疫组织化学、原位杂交、电子显微镜和多组学方法，以研究病毒在各种器官和组织中的分布和丰度。然而，需要注意的是，尸检通常是在死于严重COVID-19的患者身上进行的，因此研究结果可能不能完全代表所有病例。

活检标本

来自活检的人体组织和细胞是研究病原体在特定组织和细胞中嗜性的关键标本。这些标本通过医学影像引导的活检程序获得，包括穿刺或内镜检查，能够从患者身上提取特定组织或细胞。从COVID--19患者身上收集的活检标本和人体外组织培养物可以为疾病的细胞和分子变化提供有价值的见解。但由于直接从COVID-19患者身上获取活检存在挑战，来自捐赠器官或癌前组织的活检可以作为研究的可靠替代品。

类器官

类器官技术是一种创新的生物技术方法，其中源自胚胎或成人组织的干细胞在三维（3D）环境中培养，以重建紧密模拟特定器官或组织结构和功能的结构。干细胞的多能分化潜力，结合体外培养技术的进步，使类器官表现出自我组织和自我更新的能力。目前主要开发了两种类型的3D培养类器官系统：一种源自人多能干细胞，另一种由成人组织产生。类器官技术已成为转化医学、癌症生物学和药物开发中的重要研究工具。这些模型能有效模拟疾病状态下器官的病理生理学，并在COVID-19大流行之前被广泛用于病毒致病性研究。在大流行期间，类器官技术提供了宝贵的研究标本和见解，帮助解决了SARS-CoV-2带来的许多科学挑战。

动物模型

动物模型是利用非人物种（如大鼠或猴子）来复制人类疾病或特定生物过程的发生和进展的实验系统。这些模型被广泛用于评估疫苗和治疗药物的功效。由于其优势——包括实验周期短、成本相对较低且易于获得——动物模型已成为研究人类主要疾病的宝贵工具。它们在SARS-CoV-2疫苗和治疗方法的开发中发挥了重要作用。SARS-CoV-2研究中使用了多种动物模型，包括非人灵长类动物（NHPs）、基因工程小鼠、人源化小鼠模型，以及叙利亚仓鼠、雪貂、家禽和家畜。虽然这些模型旨在模拟人类中的病毒-宿主相互作用，但必须承认物种之间固有的差异，这可能会引入偏差。

2.2. SARS-CoV-2组织嗜性研究方法

多种技术可用于检测SARS-CoV-2在特定组织中的存在。特定标本中病毒颗粒的存在为SARS-CoV-2感染该组织的能力提供了最有力的证据。检测病毒蛋白表明存在潜在的病毒活性，而仅检测病毒亚基因组RNA则为病毒在组织内复制提供了较弱的证据。

病毒颗粒或感染性病毒的检测

透射电子显微镜（TEM）是一种成像技术，能够在纳米级水平上直接观察组织中的病毒颗粒，使其成为检测SARS-CoV-2感染的有价值工具。然而，该技术存在显著局限性，包括成本高、程序耗时、对标本保存要求严格。此外，在亚细胞水平准确识别病毒颗粒在技术上具有挑战性，并且要求操作者具备高水平的专业知识。

检测感染性病毒颗粒的另一种方法是病毒分离和定量。空斑试验和50%组织培养感染剂量（TCID₅₀）测定等技术在应用于新鲜组织或培养细胞时特别有效。在特定组织或细胞类型中检测到活病毒为病毒嗜性提供了令人信服的确认。尽管病毒分离技术可以精确识别感染性病毒的存在和数量，但它们劳动密集度高，并且依赖于高质量样本，这限制了它们在大规模或多样本研究中的实用性。此外，处理感染性病毒需要进入高级别生物安全实验室并进行严格的标本质量控制，以确保病毒在整个检测过程中保持活性。

病毒蛋白的检测

免疫组织化学是一种利用抗原-抗体相互作用来检测组织或细胞中特定蛋白质表达的技术。该方法通常应用于福尔马林固定石蜡包埋组织，这些组织易于储存并广泛应用于各种生物医学研究领域。免疫荧光是一种互补技术，它使用荧光标记的抗体作为分子探针来检测组织中的靶蛋白。通过使用多种特异性抗体，免疫荧光能够同时检测单个组织切片中的多个标记物。靶蛋白的可视化是通过激光扫描共聚焦显微镜实现的，该显微镜可提供标记蛋白的高分辨率图像。免疫组织化学和免疫荧光技术都适用于各种类型的标本，并且可以检测组织中病毒蛋白（如SARS-CoV-2 N蛋白或S蛋白）的存在，作为组织感染的信号。然而，病毒蛋白的检测并不能确认有效感染，因为在特定情况下，它可能是由流产感染或污染造成的。

病毒RNA的检测

逆转录定量实时PCR（RT-qPCR）是一种高度敏感和特异的技术，在COVID-19大流行早期被广泛用于检测患者标本（如鼻咽拭子、唾液和支气管肺泡灌洗液）中的SARS-CoV-2 RNA。该方法也能够检测特定组织或细胞中的病毒RNA，有助于识别病毒的组织嗜性和潜在靶器官。另一种重要的检测方法是微滴式数字PCR（ddPCR），它使用水包油乳液将背景DNA或RNA分配到数千个独立的微滴中。用于定量病毒核酸的技术，如RT-qPCR和ddPCR，已显示出检测SARS-CoV-2的巨大潜力，并且是识别和监测各种传染病的有前景的诊断工具。

RNA原位杂交（RNA ISH）和RNAscope技术是用于可视化和定位特定组织中RNA的强大工具。这些技术使用分子探针，这些探针与固定的、透化处理的组织或细胞中的特定RNA序列结合。杂交后，RNA-探针复合物发出荧光信号，使光学显微镜能够检测到靶RNA的存在和位置。与基于PCR的RNA检测方法不同，RNA ISH和RNAscope提供了原位组织分析的额外优势，为RNA表达提供了空间背景。

然而，在特定组织或细胞中检测到病毒RNA并不一定意味着病毒可以在这些组织或细胞内完成基因组复制、转录、翻译、病毒粒子组装和释放等过程。阳性的病毒RNA信号可能来自流产的病毒感染或标本污染。为了提高可靠性，建议使用针对负链病毒基因组RNA的探针，并且将RNA ISH或RNAscope与其他检测技术结合使用有助于最大限度地减少假阳性结果。

基于高通量测序的方法

高通量测序及其衍生技术能够在短时间内快速高效地对DNA或RNA样本进行大规模测序。与批量测序相比，单细胞测序和空间单细胞测序分别提供了单细胞和空间分辨率，提供了前所未有的见解和更广阔的视角。通过将特定组织或细胞的测序数据与SARS-CoV-2参考基因组进行比对，研究人员可以量化病毒RNA读数计数，以确认其在标本中的存在。

3. SARS-CoV-2的组织和细胞嗜性

大量证据表明，SARS-CoV-2对多种器官和细胞类型表现出嗜性。除了呼吸道，胃、心脏和肾脏等重要器官也存在病毒感染的风险。本研究基于当前证据，将SARS-CoV-2靶组织或细胞分为三个等级：明确感染（由≥2项证明存在完整病毒颗粒的一致研究支持）、可能感染（跨研究一致检测到病毒蛋白但未发现病毒颗粒）和未确认感染（仅限于病毒RNA检测或证据存在矛盾）。

3.1. 呼吸系统

呼吸系统是SARS-CoV-2的主要靶标，可导致咳嗽和呼吸困难等临床症状。在严重情况下，感染可能进展为肺炎或呼吸衰竭。ACE2在气管、气道和肺泡的各种细胞类型中广泛表达。这种表达模式强调了SARS-CoV-2在呼吸道广泛感染的潜力。

基于尸检和类器官模型的研究表明，包括气管、气道和肺在内的呼吸道是SARS-CoV-2感染的主要目标。纤毛细胞和II型肺泡细胞（AT2细胞）是主要的靶细胞。在这些组织和细胞中检测到病毒颗粒表明病毒可以在呼吸系统内复制和广泛传播。此外，其他细胞类型，包括上呼吸道的分泌细胞、鳞状细胞、杯状细胞、基底细胞以及肺中的肺泡巨噬细胞，也可能被感染。在尸检和人体来源标本的研究中，在这些细胞中观察到病毒蛋白和亚基因组RNA的存在支持了这一观点。虽然杯状细胞有可能被SARS-CoV-2感染，但很少观察到这些细胞的感染。这可能是由于杯状细胞中缺乏病毒复制成分，这突出了病毒的优先细胞嗜性。来自COVID-19患者的鼻咽拭子和支气管肺泡灌洗液等样本的单细胞测序数据进一步证实，SARS-CoV-2可以感染纤毛细胞、杯状细胞、基底细胞和鳞状细胞。总的来说，这些研究表明SARS-CoV-2对呼吸系统表现出广泛的嗜性，呼吸系统是病毒入侵和体内传播的主要门户。

3.2. 消化系统

一些感染SARS-CoV-2的个体可能出现胃肠道症状，包括厌食、腹泻、呕吐和腹痛。此外，在某些患者的粪便中检测到病毒RNA，表明SARS-CoV-2存在粪-口传播的可能性。有趣的是，肠道组织中ACE2的表达水平高于呼吸道。

大量研究证实了SARS-CoV-2对消化系统的嗜性。在来自COVID-19患者的人体组织标本和肠道类器官模型中，已经记录了SARS-CoV-2病毒颗粒和蛋白的存在。此外，已成功从部分患者的粪便中分离出感染性病毒颗粒。肠上皮细胞已被确定为胃肠道中的主要靶细胞，多项研究报告了这些细胞中存在病毒颗粒或蛋白。此外，Giobbe等人报告称，在人类胃类器官模型中，胃细胞可以被SARS-CoV-2感染，尽管缺乏体内证据。Jiao等人进行的动物模型研究证实了人类研究结果，在灵长类模型中识别出消化道的感染并检测到病毒颗粒和RNA。对蝙蝠器官的研究进一步揭示，SARS-CoV-2可以感染蝙蝠的肠道组织。值得注意的是，与人类肠道组织相比，蝙蝠肠道组织表现出更高的抗病毒基因基线表达，促进了更快、更强大的先天免疫反应。这可能有助于病毒在蝙蝠中的无症状携带状态。

肝脏是一个重要的消化和内分泌器官，在众多生理过程中起着核心作用，对于维持体内平衡至关重要。肝损伤是SARS-CoV-2感染期间的常见并发症，通常表现为天冬氨酸氨基转移酶和γ-谷氨酰转移酶水平升高。这些发现表明肝脏可能直接受到SARS-CoV-2感染的影响。COVID-19患者的尸检结果一致显示肝组织中存在病毒颗粒、蛋白或RNA，支持肝脏对SARS-CoV-2的易感性。肝脏类器官研究进一步证实了受感染的人肝脏类器官中存在SARS-CoV-2病毒颗粒，强化了肝脏是病毒靶器官的观点。肝细胞、库普弗细胞和内皮细胞已被确定为SARS-CoV-2感染的潜在目标。几项研究提供了肝细胞和库普弗细胞中病毒蛋白的有力证据，强调了它们的易感性。去唾液酸糖蛋白受体1已被确定为介导病毒进入肝细胞的关键受体。肝内皮细胞中病毒蛋白的检测进一步支持了它们参与感染过程。

尸检研究和使用人唾液腺类器官的研究也提供了SARS-CoV-2感染唾液腺的证据。这包括检测到感染性病毒颗粒、病毒蛋白和病毒RNA。腺泡细胞已被确定为SARS-CoV-2感染的唾液腺内的主要靶标。

3.3. 中枢神经系统

在SARS-CoV-2感染期间，患者可能会出现一系列神经系统症状，包括嗅觉和味觉减退、头晕、头痛、意识改变和共济失调。在严重情况下，观察到并发神经退行性变、脑水肿甚至脑炎。在某些个体的脑脊液和脑组织标本中检测到SARS-CoV-2，表明病毒有可能入侵神经系统。传统上被认为是免疫豁免的中枢神经系统（CNS），现已被证明具有免疫活性。CNS受到几道物理屏障的保护，包括脑膜、鼻上皮与嗅球之间的界面、血-脑脊液屏障（BCSFB）和血脑屏障（BBB）。这些结构连同驻留的免疫细胞，在防止病原体入侵方面起着至关重要的作用。

Bauer等人提出了神经侵袭性的简明定义，指的是病毒突破这些物理屏障并进入特定神经组织或器官的能力。这个概念对于评估SARS-CoV-2是否可被归类为嗜神经病毒至关重要。一项研究表明，非感染性SARS-CoV-2模型能够在小鼠模型中突破血脑屏障，导致CNS受累。使用人脑类器官和小鼠模型的研究进一步揭示了病毒在脑毛细血管内皮样细胞中的感染，支持了SARS-CoV-2具有跨越物理屏障能力的观点。SARS-CoV-2进入CNS的另一个潜在途径是通过呼吸道，可能感染嗅球组织。虽然Khan等人报告未发现嗅球组织感染，但他们的研究结果确实证实了病毒在嗅上皮支持细胞中的感染。这表明病毒可能不会穿过嗅上皮进入CNS。相比之下，几项研究证明了SARS-CoV-2在嗅球中的感染，表明嗅神经可能作为病毒入侵神经系统的潜在途径。

使用人脑类器官的研究提供了令人信服的证据，表明病毒进入后，SARS-CoV-2在CNS组织和细胞中具有感染性。在类器官和动物模型中，在神经元、星形胶质细胞和脉络丛上皮细胞中检测到病毒颗粒、蛋白和RNA。其他发现显示胶质细胞、小胶质细胞和神经祖细胞中存在病毒RNA或蛋白。神经元、星形胶质细胞和脉络丛上皮细胞中ACE2的表达为SARS-CoV-2感染这些细胞类型提供了分子基础。对COVID-19患者的尸检研究显示脑组织中存在SARS-CoV-2 RNA，包括视神经、嗅神经和脉络丛。然而，很少检测到病毒蛋白，并且只有一项研究提供了SARS-CoV-2病毒颗粒检测的证据。与类器官发现一致，在尸检标本中也发现星形胶质细胞和神经元被感染。有趣的是，几项研究报告了脑血管和脑血管内皮细胞的感染，在这些细胞类型中检测到病毒RNA或蛋白。

总体而言，SARS-CoV-2对CNS的感染似乎是一个机会性事件。尽管病毒显示出突破物理屏障和入侵神经组织的潜力，但各项研究的结果不一致，表明此类事件可能相对罕见。此外，仅凭脑标本中病毒RNA的检测不足以确认CNS感染。与COVID-19相关的全身性炎症可能损害BBB或BCSFB的完整性，允许病毒RNA进入CNS而无需直接感染神经组织。

3.4. 心血管系统

心血管系统被认为是SARS-CoV-2感染的潜在目标。与COVID-19相关的心律失常和急性心肌损伤等症状与患者较差的预后相关。心脏是一个具有四个腔室的复杂器官，由多种细胞类型组成，包括心肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞、周细胞、平滑肌细胞、免疫细胞、脂肪细胞和神经细胞。心脏组织中ACE2的高表达表明心脏特别容易受到SARS-CoV-2的影响，将其确定为潜在的靶器官。通过尸检和组织标本，在COVID-19患者的心脏中检测到病毒颗粒、蛋白和RNA。这些发现得到了使用人心脏类器官模型和动物模型的研究的进一步证实，这些研究证实心脏确实可以被SARS-CoV-2感染。在心脏细胞类型中，心肌细胞已被确定为病毒感染的潜在靶细胞。几项研究报告了心肌细胞内存在病毒颗粒或蛋白，以及在周细胞中也检测到病毒蛋白。这些观察结果表明SARS-CoV-2可以直接感染和损害心脏中的特定细胞类型。

内皮细胞构成血管的内衬，对心血管功能至关重要，并已被确定为SARS-CoV-2感染的重要靶标。多项研究证实了病毒感染血管的能力。最近的研究表明，SARS-CoV-2感染内皮细胞会引发炎症反应，这一过程在COVID-19的发病机制中起着关键作用。

鉴于病毒对内皮细胞的明显嗜性，各种器官中的此类细胞也可能被感染。这种广泛的内皮受累可能导致心血管系统以外的多器官并发症。内皮细胞的感染强调了SARS-CoV-2的全身性，并突出了进一步研究其在器官特异性并发症中作用的重要性。

总之，强有力的证据支持SARS-CoV-2对人类心血管系统的嗜性。认识到COVID-19与心血管健康之间的复杂关系可以帮助医疗保健专业人员制定更有针对性的干预措施和治疗策略。

3.5. 泌尿系统

泌尿系统在尿液产生和排泄中起着核心作用。在COVID-19患者中，急性肾损伤已成为一种常见的并发症，突出了肾脏对SARS-CoV-2感染及其相关损伤的易感性。肾组织中ACE2的高表达进一步支持了这种脆弱性。

来自尸检、活检和类器官模型的证据证实了受SARS-CoV-2影响的肾脏中存在病毒颗粒、蛋白或RNA。值得注意的是，Sun等人从COVID-19患者的尿液中分离出感染性病毒颗粒，提出了SARS-CoV-2通过尿液传播的可能性。有趣的是，糖尿病环境似乎会加剧肾脏对SARS-CoV-2的易感性，这可能是由于能量代谢改变和ACE2表达增加所致。然而，关于输尿管和膀胱病毒感染的证据仍然有限。在大多数情况下，肾实质内的肾小管上皮细胞被确定为病毒感染的主要目标。此外，在其他肾细胞类型（如肾细胞和足细胞）中也检测到病毒RNA或蛋白。总之，越来越多的研究支持SARS-CoV-2对肾脏的嗜性，病毒感染可能导致肾纤维化和严重的肾损伤。

3.6. 生殖系统

目前对SARS-CoV-2在生殖器官中的感染及其临床意义的理解仍然有限。很少有COVID-19患者报告与生殖系统相关的症状。虽然在睾丸、卵巢、子宫和阴道中观察到ACE2表达，但在女性生殖系统中其表达并不显著。

证据表明SARS-CoV-2有可能入侵生殖组织。Yao等人报告在COVID-19患者的尸检标本中，血睾屏障（BTB）中存在病毒RNA和蛋白。另外两项研究在睾丸中发现了病毒颗粒，精原细胞是潜在的感染靶标。其他研究在睾丸、卵巢和子宫中检测到病毒RNA或蛋白。Li等人证明，SARS-CoV-2感染仓鼠会导致急性睾丸损伤，尽管疫苗接种可以预防这种损伤。Peirouvi等人提供的证据表明，SARS-CoV-2可以通过降低连接蛋白的表达和增加炎症因子的表达来损害BTB功能。这种破坏可能促进病毒通过血管系统进入睾丸。虽然这些发现支持SARS-CoV-2在生殖器官中感染的可能性，但这种感染似乎是一种相对罕见的临床事件，而不是COVID-19的典型表现。

病毒从母亲垂直传播给胎儿的可能性仍不确定。有限且常常相互矛盾的证据导致了持续的争论。目前的研究并未最终支持SARS-CoV-2感染胎盘。需要进一步研究以评估SARS-CoV-2对生殖组织的嗜性，并为适当的临床治疗策略提供信息。

3.7. 内分泌系统

内分泌系统的器官主要通过激素分泌来调节各种生理功能。几个内分泌器官——包括胰腺、唾液腺、甲状腺和胸腺——被认为是SARS-CoV-2感染的潜在目标。研究显示胰腺中存在病毒颗粒、蛋白或RNA。在各种胰腺细胞类型中观察到相当高的感染频率，包括胰岛α细胞、β细胞和其他内分泌细胞。COVID-19也与甲状腺功能障碍有关。Poma等人和Macedo等人分析了死于COVID-19患者的甲状腺标本，报告了SARS-CoV-2直接感染甲状腺，病毒RNA定位于甲状腺组织。类似地，Rosichini等人证明了人原代胸腺上皮细胞的感染，表明甲状腺和胸腺可能是SARS-CoV-2的目标。尽管有这些发现，SARS-CoV-2感染内分泌器官似乎相对罕见。

3.8. 免疫系统

SARS-CoV-2感染免疫细胞并干扰正常免疫功能的可能性仍然是一个引人入胜的研究领域。由于呼吸系统是病毒的主要入口，位于呼吸组织内的免疫细胞有被感染的风险。使用单细胞测序，Ren等人和Ziegler等人在各种免疫细胞类型中识别出病毒RNA，例如T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和浆细胞。此外，多项研究证实了肺泡巨噬细胞中存在病毒抗原，进一步支持了呼吸道免疫细胞可以直接被SARS-CoV-2靶向的观点。

脾脏和淋巴结作为外周淋巴器官，是免疫反应的关键部位，也是免疫细胞的主要储存库。已证明SARS-CoV-2感染这些器官，在两种组织中检测到病毒RNA或抗原。脾脏和淋巴结中的某些免疫细胞也似乎容易受到感染。这些来自死后分析的观察结果表明，此类感染在严重的COVID-19病例中更为常见。

近期的发现还表明，SARS-CoV-2有可能感染血液中的循环淋巴细胞，包括单核细胞巨噬细胞、T细胞和B细胞。几项研究报告了这些细胞类型中存在病毒RNA或抗原。值得注意的是，Shen等人的一项研究在从COVID-19患者外周血分离的T细胞中识别出感染性病毒。这些发现表明循环免疫细胞可以直接被SARS-CoV-2感染，突出了病毒干扰免疫功能并导致疾病严重程度的潜力。

3.9. 其他组织和器官

SARS-CoV-2已表现出感染呼吸系统以外各种组织和器官的能力，包括脂肪组织和眼睛。几项研究表明病毒可以入侵脂肪细胞，在脂肪组织标本中检测到病毒颗粒或RNA的证据。此外，在眼睛中检测到病毒，特别是在角膜、视网膜和玻璃体中。这些发现提出了眼途径可能促进病毒传播的可能性。然而，一些研究报告了SARS-CoV-2在角膜感染中的阴性结果，表明此类感染罕见，并且通过死于COVID-19患者的角膜移植传播病毒的可能性仍然很低。

3.10. ACE2与SARS-CoV-2嗜性

ACE2受体是介导SARS-CoV-2进入宿主细胞的决定性且不可或缺的因素。因此，特定组织或细胞中ACE2的表达水平与病毒嗜性密切相关。成功的病毒入侵和复制通常需要两个基本步骤：（1）病毒通过特定机制到达靶组织；（2）靶组织内病毒受体——特别是ACE2——的充分表达。多项研究系统分析了ACE2在各种人体组织和细胞类型中的表达谱。在肠上皮、肾小管、胆囊、心肌、睾丸组织、胎盘、血管内皮和肝细胞中发现了显著的ACE2表达，在小肠、睾丸、肾脏、心脏、甲状腺和脂肪组织中观察到尤其高的水平。这些发现与我们的调查一致，因为大多数这些组织已被确认为SARS-CoV-2感染的目标。此外，一项荟萃分析发现，与不吸烟者相比，当前和既往吸烟者的呼吸道上皮细胞中ACE2水平升高。后续研究证实，这种ACE2上调增强了宿主细胞对SARS-CoV-2感染的易感性。

4. SARS-CoV-2变异株与嗜性

自大流行开始以来，SARS-CoV-2变异株的不断出现对全球卫生组织构成了持续挑战。迄今为止，世界卫生组织（WHO）已指定了五种关切变异株（VOC）：Alpha（B.1.1.7）、Beta（B.1.351）、Gamma（P.1）、Delta（B.1.617.2）和Omicron（B.1.1.529）。尽管大流行已被正式宣布结束，但后代谱系如XBB、JN.1和XEC仍在某些地区传播。新兴研究表明，JN.1、KP.3.1.1和XEC变异株具有增强的逃避体液免疫和逃离受体结合域靶向抗体的能力。然而，需要进一步研究以确定这些变异株是否表现出改变的宿主嗜性。

目前的证据表明，SARS-CoV-2的进化影响了病毒嗜性，与祖先毒株以及Alpha和Delta等早期变异株相比，Omicron变异株表现出减弱的肺嗜性。这种表型转变似乎与两个关键因素相关：（1）与早期变异株相比，Omicron在肺细胞中的复制效率降低；（2）病毒在鼻和鼻窦黏膜组织中持久存在，这可能限制其向下呼吸道的渗透并降低肺部炎症的风险。一项德国尸检研究报告，与非VOC谱系相比，Omicron病例的鼻腔病毒载量显著更高。然而，在其他器官（包括肺、血液、心脏、肝脏、肾脏和大脑）中，不同变异株之间的病毒载量未观察到显著差异。目前，关于不同变异株对非呼吸系统组织和器官嗜性的数据有限。需要更全面的研究来充分表征各种SARS-CoV-2变异株的组织特异性嗜性。

5. 结论

由SARS-CoV-2引起的COVID-19仍然是一个重大的全球健康问题。由于其可能涉及多器官，该疾病对弱势群体，特别是有基础疾病的人群，构成了增加的风险。这种情况凸显了开发更有效疫苗和治疗策略的迫切性，尤其是在新变异株不断出现的情况下。虽然呼吸系统是病毒的主要目标，但SARS-CoV-2表现出影响全身各种组织和细胞类型的复杂嗜性。进一步的研究对于深化我们对SARS-CoV-2多系统效应具体机制的理解至关重要。