综述：长新冠：当前研究与未来方向

《Infectious Diseases & Immunity》：Long COVID: current research and future directions

本综述系统梳理了长新冠（Long COVID）的定义演变、多系统临床表现、病毒持续存在/免疫失调/线粒体功能障碍等发病机制研究进展，并总结了抗病毒/免疫调节等治疗策略及未来研究方向。文章强调长新冠作为感染相关慢性病（IACC）的异质性，指出表型分类、生物标志物开发和跨学科研究对改善患者生活质量及应对未来公共卫生挑战的重要性。

　　

长新冠，也称为新型冠状病毒感染后状况（PASC），是指在严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染三个月后，原有症状持续或出现新症状，且持续至少两个月，无法用其他原因解释的复杂病症。其临床表现多样，影响呼吸、心血管、神经、肌肉骨骼等多个器官系统。

定义演变

长新冠的定义经历了从患者自发描述到权威机构界定的过程。世界卫生组织（WHO）、美国疾病控制与预防中心（CDC）和英国国家卫生与护理卓越研究院（NICE）等机构提出了略有差异的定义，主要区别在于症状持续时间的界定。近期，美国国家科学院、工程院和医学院（NASEM）将其明确定义为一种感染相关慢性病（IACC），强调其慢性、复发缓解或进展的特性，并承认其可与其他疾病（如间质性肺病、体位性心动过速综合征POTS、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征ME/CFS）共存，这更客观地反映了疾病的复杂性。统一的定义是疾病认知和研究的基础。

临床表现与表型

长新冠涉及超过200种症状，最常见的包括疲劳、认知功能障碍（“脑雾”）、呼吸困难、胸痛等，其严重程度和流行率个体差异巨大。目前研究通过症状聚类、受累器官系统或免疫特征来区分不同表型。

机器学习分析揭示了基于症状的亚型，如心脏/肾脏型、呼吸/睡眠/焦虑型、肌肉骨骼/神经型以及消化/呼吸型。另一种方法是将症状映射到器官系统，如呼吸系统、神经系统、心血管系统等，这有助于针对性研究生物标志物和干预措施。

免疫特征也可用于分型。部分患者表现为持续的炎症状态，其特征是干扰素-γ（IFN-γ）和核因子κB（NF-κB）通路驱动的炎症，伴有白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β和肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子水平升高，以及中性粒细胞活化和B细胞谱改变。另一部分患者则无明显炎症。

长新冠与ME/CFS、POTS等疾病存在症状重叠，比较研究有助于深化对其病理生理机制的理解，并可能发现共同的生物标志物和治疗靶点。

发病机制探索

长新冠的发病机制复杂，涉及多种因素的相互作用。

^{病毒持续存在与再激活}：研究表明，SARS-CoV-2的RNA或蛋白（如刺突蛋白S）在感染后数月甚至一年仍可在部分患者组织或血液中检测到，病毒持续存在与长新冠发生风险相关。潜伏病毒（如爱泼斯坦-巴尔病毒EBV、人类疱疹病毒HHV）的再激活也可能是症状的诱因。

^{免疫功能障碍}：这是核心机制之一。表现为持续免疫激活，如髓系细胞表观遗传重编程导致的炎症因子持续释放；免疫耗竭，如SARS-CoV-2特异性CD8⁺T细胞表达程序性死亡受体-1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）等耗竭标记；以及自身抗体产生，针对血管紧张素转换酶2（ACE2）、β2-肾上腺素能受体、G蛋白偶联受体等的自身抗体可能与疲劳、认知障碍、自主神经功能障碍（如POTS）等症状相关。动物实验提示某些自身抗体可直接诱发症状。

^{线粒体功能障碍}：能量产生异常和氧化应激增加可能导致慢性疲劳和运动不耐受。患者体内可观察到线粒体呼吸和生物能学异常，以及氧化应激标志物（如F2-异前列腺素、丙二醛）水平升高。

^{内皮功能障碍与微血栓形成}：微血管损伤和异常凝血激活参与发病。患者可出现D-二聚体升高、血管性血友病因子（vWF）与ADAMTS13比例异常、补体系统激活（如C5bC6升高）以及微血栓相关的淀粉样沉积物。

^{微生物群失调：肠道和口腔微生物群的组成在长新冠患者中发生显著改变。例如，肠道中瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）、普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）增多，而普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）等有益菌减少，且与特定症状相关。肠道微生物异位至口腔等现象也被观察到。}

治疗现状与探索

目前长新冠的治疗选择有限，主要集中于对症支持和探索性干预。临床研究（ClinicalTrials.gov注册超500项）方向多样：

^{抗病毒治疗}：旨在清除潜在病毒库，如奈玛特韦/利托那韦（Paxlovid）、恩司特韦（Ensitrelvir）以及中和抗体AER002等。

^{免疫调节治疗}：针对过度炎症或自身免疫，如静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、JAK抑制剂巴瑞替尼（Baricitinib）、间充质干细胞（MSCs）以及靶向功能性自身抗体的BC007等。

^症状管理：针对特定症状，如伊伐布雷定（Ivabradine）治疗POTS相关心动过速，经颅直流电刺激（tDCS）、迷走神经刺激、星状神经节阻滞、针灸等用于神经精神症状，以及各种康复训练和心理支持。

^营养补充：如维生素D、益生菌（如SIM01）、烟酰胺核糖苷等，但其疗效需更多证据支持。

未来研究方向

^预防：首要措施是预防感染和再感染，包括疫苗接种、改善室内空气质量、在急性期及时使用抗病毒药物。

^{识别高危人群与机制}：女性、高龄、急性期重症、肥胖、未接种疫苗等是风险因素。深入研究这些人群的免疫和代谢特征有助于揭示机制。

^{明确疾病负担}：需要标准化方法评估不同病毒变异株、疫苗接种状况下的长新冠流行率。

^{深化表型与机制研究}：整合多组学（蛋白质组、代谢组等）与机器学习方法，阐明不同表型的病理生理特征和生物标志物，理清各种机制间的相互作用。

^{动物模型开发}：完善金黄仓鼠、K18-hACE2转基因小鼠等模型，建立客观的模型评价标准，以助力机制研究和药物筛选。

^纵向研究：长期追踪患者症状演变、器官损伤与修复过程、继发疾病风险，为理解疾病自然史和优化治疗时机提供依据。

长新冠作为一个重大的全球公共卫生挑战，其深入研究不仅关乎数百万患者的福祉，也为了解感染相关慢性疾病提供了独特视角，对未来应对类似公共卫生事件具有重要借鉴意义。跨学科、多维度的合作研究是推动认知和解决这一复杂问题的关键。