HIV-1感染者在接种SARS-CoV-2加强疫苗后，外周血单核细胞分泌IL-18与NK细胞活化之间的相关性

《Infectious Diseases & Immunity》：Correlation between IL-18 secretion by peripheral blood mononuclear cells and NK cells activation after SARS-CoV-2 booster vaccination in HIV-1-infected individuals

NK细胞激活与IL-18在HIV-1感染者新冠疫苗应答中的作用研究。

　　自然杀伤细胞（NK细胞）在人体免疫系统中扮演着至关重要的角色，尤其是在抵御病毒感染和肿瘤细胞的过程中。NK细胞是一种先天免疫细胞，具有无需预先致敏即可识别并攻击异常细胞的能力，因此在早期免疫应答中发挥着不可替代的作用。然而，当NK细胞功能出现异常时，往往会导致免疫应答的减弱，进而影响疾病的控制和进展。研究发现，NK细胞功能的失调与多种疾病的发展密切相关，包括病毒感染和肿瘤的发生。因此，深入理解NK细胞在疫苗接种后的激活机制及其功能变化，对于制定针对HIV-1感染者群体的个性化免疫策略和治疗方案具有重要的临床意义。

近年来，越来越多的研究关注NK细胞在抗病毒免疫中的作用。例如，NK细胞能够通过直接的细胞毒性作用或间接的细胞因子分泌机制来对抗SARS-CoV-2病毒。这种作用不仅限于病毒感染的初期阶段，而且在疫苗接种后也能被有效激活。尤其是在使用灭活疫苗或添加佐剂的情况下，某些细胞因子如IL-12、IL-18和I型干扰素可以显著增强NK细胞的活性，并促进其分化为具有记忆特征的NK细胞。这些细胞在免疫记忆和长期抗病毒保护中可能发挥重要作用。因此，探索这些细胞因子在疫苗接种后的动态变化，以及它们如何影响NK细胞的功能，是当前免疫学研究的一个重要方向。

本研究的背景源于对HIV-1感染者群体在SARS-CoV-2疫苗接种后NK细胞反应的深入关注。已有研究表明，HIV-1感染会导致NK细胞数量减少、稳态失衡、受体表达模式改变以及效应功能受损。因此，HIV-1感染者在接受SARS-CoV-2疫苗接种后，其NK细胞的激活能力和功能表现可能与健康人群存在显著差异。为了进一步探讨这一问题，本研究选取了20名HIV-1感染者（CD4+ T细胞计数大于350个/μL）和19名匹配的健康对照者，从北京佑安医院进行招募，研究时间范围为2021年10月至12月。所有受试者均接受了SARS-CoV-2灭活疫苗（Sinovac）的初免和加强接种。研究数据表明，HIV-1感染者在疫苗接种后表现出较弱的NK细胞反应，而健康人群则在接种后表现出更明显的NK细胞激活信号。

本研究的核心发现之一是，健康人群在接受SARS-CoV-2疫苗接种后，尤其是加强接种后的第二周，其外周血单核细胞（PBMCs）在刺激后能够显著分泌IL-12和IL-18，而IL-15的水平则保持稳定。这些细胞因子的分泌水平在健康对照组和HIV-1感染者之间存在显著差异。值得注意的是，HIV-1感染者在疫苗接种前对Spike蛋白刺激的反应较弱，但在加强接种后的第二周，其IL-12和IL-15的分泌水平有所上升，而IL-18的水平则没有明显变化。这表明，在HIV-1感染者中，某些细胞因子的表达可能受到抑制，而其他细胞因子则可能在特定条件下被激活。

进一步的分析表明，IL-18的分泌水平与健康人群中NK细胞的激活程度和功能表现之间存在显著的正相关关系。例如，在健康对照组中，IL-18的浓度与CD69+ NK细胞、CD25+ NK细胞以及CD107a+ NK细胞的频率之间具有显著的正相关（r = 0.697, 0.589, 0.461，P < 0.05）。然而，在HIV-1感染者中，尽管IL-18的浓度仍然与CD69+ NK细胞和CD25+ NK细胞的频率存在一定的正相关，但与CD107a+ NK细胞的表达则没有显著关联。这一结果提示，IL-18在NK细胞的激活和功能调节中具有重要作用，尤其是在SARS-CoV-2疫苗接种后。因此，针对HIV-1感染者，提升IL-18的表达水平可能有助于增强其NK细胞的激活能力和免疫应答。

此外，研究还发现，HIV-1感染者在接受疫苗接种后，其NK细胞的激活能力受到抑制，这可能与免疫系统的整体功能下降有关。而健康人群则在疫苗接种后表现出较强的NK细胞反应，这可能与其正常的免疫调节机制有关。因此，探讨疫苗接种后NK细胞反应的机制，以及如何通过调整疫苗成分或添加特定佐剂来改善HIV-1感染者的免疫应答，是未来研究的重要方向。

在本研究中，我们还观察到，IL-18的表达水平在健康人群和HIV-1感染者中均未发生显著变化。这可能意味着，IL-18的表达并不依赖于疫苗接种的时机，而是与个体的免疫背景密切相关。然而，IL-18在健康人群中与NK细胞的激活和功能之间存在显著的正相关关系，而在HIV-1感染者中则表现出不同的相关性。这表明，IL-18在NK细胞的激活和功能调节中可能具有不同的作用机制，尤其是在HIV-1感染者中，其对NK细胞的影响可能更为复杂。

研究还指出，HIV-1感染者在接受疫苗接种后，其NK细胞的激活能力较弱，这可能与免疫系统的稳态失衡和细胞因子的表达异常有关。因此，通过优化疫苗配方，如添加IL-18作为佐剂，可能有助于增强HIV-1感染者的NK细胞反应，从而提高疫苗的整体效果。此外，研究还发现，IL-18在健康人群中与NK细胞的激活和功能之间存在显著的正相关关系，而在HIV-1感染者中则表现出不同的相关性。这提示，IL-18在NK细胞的激活和功能调节中可能具有不同的作用机制，尤其是在HIV-1感染者中，其对NK细胞的影响可能更为复杂。

本研究的局限性主要体现在样本量较小，且仅包括CD4+ T细胞计数高于350个/μL的HIV-1感染者，同时仅评估了疫苗接种前和加强接种后第二周的细胞因子水平。因此，未来的研究需要扩大样本量，并对HIV-1感染者进行更长时间的随访，以更全面地评估疫苗接种后细胞因子变化与NK细胞激活之间的关系。此外，还需要进一步探讨其他细胞因子如IL-12和IL-15在NK细胞激活中的作用，以及它们如何与IL-18协同作用，共同调节NK细胞的功能。

总的来说，本研究揭示了疫苗接种后IL-12、IL-15和IL-18的表达模式，并进一步证明了IL-18与NK细胞的激活和功能之间的正相关关系。这一发现强调了IL-18在SARS-CoV-2灭活疫苗诱导的NK细胞反应中的关键作用，同时也为未来研究提供了重要的理论依据。通过深入理解这些细胞因子的作用机制，可以为HIV-1感染者群体的疫苗接种策略提供新的思路，从而提高疫苗的整体效果和临床应用价值。

在疫苗开发和免疫治疗领域，增强NK细胞的激活能力和功能表现是一个重要的研究方向。NK细胞不仅能够直接攻击被病毒感染的细胞，还能通过分泌细胞因子来增强其他免疫细胞的活性，从而形成更全面的免疫应答。因此，研究如何通过调整疫苗成分或添加特定佐剂来增强NK细胞的反应，对于提高疫苗的保护效果具有重要意义。本研究发现，IL-18在健康人群中与NK细胞的激活和功能之间存在显著的正相关关系，而HIV-1感染者则表现出不同的相关性。这提示，IL-18可能在不同免疫背景下对NK细胞的功能产生不同的影响，因此在疫苗接种策略中需要考虑个体的免疫状态。

此外，研究还发现，HIV-1感染者在接受疫苗接种后，其NK细胞的激活能力较弱，这可能与免疫系统的整体功能下降有关。因此，针对HIV-1感染者，开发能够有效激活NK细胞的疫苗策略可能是未来研究的重点。例如，通过添加IL-18作为佐剂，可以增强疫苗对NK细胞的激活效果，从而提高疫苗的整体免疫应答。然而，目前的研究还表明，HIV-1感染者在接受疫苗接种后，其NK细胞的激活能力可能受到多种因素的影响，包括免疫系统的稳态失衡、细胞因子的表达异常以及NK细胞受体的改变等。因此，需要进一步研究这些因素如何相互作用，从而影响疫苗的效果。

研究还指出，IL-18在健康人群中与NK细胞的激活和功能之间存在显著的正相关关系，而在HIV-1感染者中则表现出不同的相关性。这表明，IL-18可能在不同免疫背景下对NK细胞的功能产生不同的影响，因此在疫苗接种策略中需要考虑个体的免疫状态。此外，研究还发现，HIV-1感染者在接受疫苗接种后，其NK细胞的激活能力较弱，这可能与免疫系统的整体功能下降有关。因此，针对HIV-1感染者，开发能够有效激活NK细胞的疫苗策略可能是未来研究的重点。

本研究的结论表明，IL-18在SARS-CoV-2灭活疫苗诱导的NK细胞反应中具有关键作用。因此，未来的研究可以进一步探讨如何通过调整疫苗配方或添加特定佐剂来增强IL-18的表达，从而提高疫苗的整体效果。同时，还需要关注其他细胞因子如IL-12和IL-15在NK细胞激活中的作用，以及它们如何与IL-18协同作用，共同调节NK细胞的功能。此外，对于HIV-1感染者群体，研究还应关注其免疫系统的整体功能变化，以及如何通过优化疫苗接种策略来改善其免疫应答。

在疫苗接种和免疫治疗领域，增强NK细胞的激活能力和功能表现是一个重要的研究方向。NK细胞不仅能够直接攻击被病毒感染的细胞，还能通过分泌细胞因子来增强其他免疫细胞的活性，从而形成更全面的免疫应答。因此，研究如何通过调整疫苗成分或添加特定佐剂来增强NK细胞的反应，对于提高疫苗的保护效果具有重要意义。本研究发现，IL-18在健康人群中与NK细胞的激活和功能之间存在显著的正相关关系，而在HIV-1感染者中则表现出不同的相关性。这提示，IL-18可能在不同免疫背景下对NK细胞的功能产生不同的影响，因此在疫苗接种策略中需要考虑个体的免疫状态。

此外，研究还指出，HIV-1感染者在接受疫苗接种后，其NK细胞的激活能力较弱，这可能与免疫系统的整体功能下降有关。因此，针对HIV-1感染者，开发能够有效激活NK细胞的疫苗策略可能是未来研究的重点。例如，通过添加IL-18作为佐剂，可以增强疫苗对NK细胞的激活效果，从而提高疫苗的整体免疫应答。然而，目前的研究还表明，HIV-1感染者在接受疫苗接种后，其NK细胞的激活能力可能受到多种因素的影响，包括免疫系统的稳态失衡、细胞因子的表达异常以及NK细胞受体的改变等。因此，需要进一步研究这些因素如何相互作用，从而影响疫苗的效果。

本研究的发现不仅为理解NK细胞在疫苗接种后的激活机制提供了新的视角，也为未来研究提供了重要的理论依据。通过深入研究这些细胞因子的作用机制，可以为HIV-1感染者群体的疫苗接种策略提供新的思路，从而提高疫苗的整体效果和临床应用价值。此外，本研究还强调了IL-18在NK细胞激活中的重要性，因此，未来的研究可以进一步探讨如何通过优化疫苗配方或添加特定佐剂来增强IL-18的表达，从而提高疫苗的保护效果。

总之，本研究揭示了疫苗接种后IL-12、IL-15和IL-18的表达模式，并进一步证明了IL-18与NK细胞的激活和功能之间的正相关关系。这一发现强调了IL-18在SARS-CoV-2灭活疫苗诱导的NK细胞反应中的关键作用，同时也为未来研究提供了重要的理论依据。通过深入理解这些细胞因子的作用机制，可以为HIV-1感染者群体的疫苗接种策略提供新的思路，从而提高疫苗的整体效果和临床应用价值。