综述：胰腺炎与胰腺癌的关系：从人群观察到临床前及机制性见解

《Journal of Pancreatology》：Relationship of pancreatitis to pancreatic cancer: from population-based observations to preclinical and mechanistic insights

本综述系统探讨了胰腺炎（特别是慢性炎症）与胰腺导管腺癌（PDAC）之间的致病关联，从流行病学证据、动物模型研究到分子机制（如KRAS突变、转录因子和表观遗传调控）及免疫微环境（关键细胞因子和免疫细胞）进行了深入阐述，为早期干预提供了重要见解。

　　

胰腺炎与胰腺癌的转化机制探秘

胰腺导管腺癌（PDAC）是恶性程度最高的肿瘤之一，占胰腺癌病例的95%，其5年生存率仅为10%左右。大量流行病学数据和实验小鼠模型研究证实，胰腺炎是胰腺癌发生的关键风险因素。深入探索从胰腺炎向胰腺癌转化的内在机制，对于改善胰腺癌的早期诊断和治疗策略至关重要。

人群与动物研究揭示的明确关联

多项大规模人群研究揭示了急性胰腺炎病史与PDAC风险增加之间的明确关联。例如，丹麦的一项全国性队列研究发现，急性胰腺炎患者5年内患PDAC的风险显著高于普通人群。类似地，瑞典和美国退伍军人事务部的数据库分析也表明，急性胰腺炎发作次数增多或慢性胰腺炎诊断与胰腺癌风险升高相关。动物模型研究为此提供了机制性证据。研究发现，仅在成年期激活致癌基因Kras（G12V或G12D）不足以诱导胰腺上皮内瘤变（PanINs）和侵袭性PDAC，但若同时存在轻度慢性胰腺炎，则会迅速发展出完整的PanINs谱系和侵袭性癌。这表明体细胞Kras突变与非遗传因素（如炎症）具有协同效应。甚至有研究表明，一次短暂的胰腺炎症事件，也能与致癌Kras协同，在炎症完全消退后很久仍能触发胰腺肿瘤发生。

胰腺上皮细胞内在调控因子的关键作用

胰腺炎会触发胰腺上皮细胞深刻的适应性变化，这些变化由持续的转录和表观遗传重编程维持，在肿瘤发生中起核心作用。

转录因子

多种转录因子在炎症相关的胰腺肿瘤发生中扮演重要角色。性别决定区Y框9（SOX9）在Kras激活的腺泡细胞向导管样状态转变及PanINs形成之前即开始表达，是Kras（G12D）介导的PanIN诱导所必需的。GATA结合蛋白6（GATA6）在维持腺泡细胞分化中起关键作用，其缺失会加速Kras驱动的肿瘤发生。核受体5A亚型2（NR5A2）的杂合性缺失会加重急性胰腺炎并延迟组织恢复，与Kras突变和炎症协同加速肿瘤发生。Yes相关蛋白1（YAP1）及其同源物TAZ在胰腺炎或Kras（G12D）激活诱导的腺泡-导管化生（ADM）中上调，并通过上调JAK-STAT3信号通路促进PDAC发展。Kruppel样因子4（KLF4）和KLF5在ADM和Kras驱动的PanINs中至关重要，KLF4上调是这些过程所必需的，而KLF5阳性细胞是炎症诱导的ADM和致癌Kras驱动的PanINs的前体细胞。

表观遗传调控因子

表观遗传改变影响肿瘤进展。溴结构域包含蛋白4（BRD4）作为表观遗传“阅读器”，在胰腺炎症向癌症发展的转变中起关键作用，其表达破坏会延缓胰腺炎后的ADM进程并减少PanINs发展。组蛋白甲基转移酶SETD2是H3K36的三甲基转移酶，其在胰腺的缺失会通过影响E3泛素连接酶Fbxw7等通路，扰乱腺泡细胞稳态，促进ADM和上皮-间质转化（EMT）。Sirtuin 1（SIRT1）和SIRT2也参与调控，SIRT1抑制可抑制ADM，而SIRT2缺陷会增强炎症表型并延迟组织恢复。

腺泡细胞祖细胞

胰腺腺泡细胞具有一定异质性和可塑性。表达双皮质素样激酶1（Dclk1）的细胞是胰腺内的长寿命静息细胞，在胰腺炎后的再生过程中起作用，但其本身不足以诱导PanIN形成，仍需炎症损伤。簇细胞（Tuft cells）在损伤或致癌Kras表达时作为ADM的一部分从腺泡细胞转分化而来，通过产生前列腺素D2和白细胞介素25（IL-25）等物质影响免疫反应和肿瘤发生。Tff2⁺腺泡细胞在静息状态下对维持胰腺稳态有重要作用，其减少可能与肿瘤抑制有关。

免疫反应在炎症相关胰腺肿瘤发生中的影响

胰腺炎时，胰腺细胞的自体消化会引发免疫细胞募集，这些细胞释放的细胞因子进一步损伤组织，并启动ADM过程。

关键免疫细胞

髓源性抑制细胞（MDSCs）在胰腺炎严重程度加剧和PanINs向侵袭性PDAC进展中起作用，通过过度表达精氨酸酶-1（Arg-1）和活性氧（ROS）等方式发挥免疫抑制作用。树突状细胞（DCs）在肿瘤发生早期即出现功能失调，慢性炎症可能通过损害DCs激活抗肿瘤免疫应答的能力间接促进肿瘤发展。T淋巴细胞在胰腺炎和胰腺肿瘤发展中活化，调节性T细胞（Tregs） depletion 可减少早期PanINs的进展，Th17细胞是PanIN形成的有效驱动因素。B细胞在胰腺炎发病机制及其向胰腺癌的转变中发挥作用，抑制B细胞可延缓PanINs的进展。

细胞因子及其信号通路

白细胞介素6（IL-6）在胰腺炎和Kras^G12D驱动的PanIN形成中持续激活STAT3，促进细胞持续增殖和异常炎症，对高级别PanINs的维持和进展至关重要，并介导上皮细胞重编程。IL-17由多种免疫细胞产生，其信号传导促进PanIN的发展和进展，例如通过诱导再生基因家族3β（REG3β）表达，从而促进细胞生长并降低细胞死亡易感性。IL-22主要由Th17细胞等产生，在胰腺炎和肿瘤发展中水平升高，促进ADM形成、干细胞特性和EMT标志物表达。IL-33是组织损伤后癌前胰腺上皮中快速激活的警报素细胞因子，与突变Kras协同，促进表观遗传重塑程序，驱动肿瘤发生。

总结与展望

人群和动物研究确证了胰腺炎与胰腺癌的关联。胰腺炎触发胰腺上皮细胞的转录因子和表观遗传改变，这些改变在炎症刺激消退后仍可持久存在，改变基因表达模式，营造有利于肿瘤发生的微环境。致癌Kras突变与炎症之间的协同作用形成恶性循环，显著加速胰腺肿瘤发生。深入理解上皮细胞记忆、调控分子及免疫微环境在胰腺癌启动和进展中的作用，有助于早期检测、治疗和潜在疗法靶点的识别。未来的研究需要更广泛的纵向研究、分子遗传改变探索、预防策略评估以及先进成像和人工智能技术的应用，以改善胰腺癌患者的预后。