通过孟德尔随机化研究揭示血清氨基酸水平与肝胆系统肿瘤风险之间的因果关系

《Medicine》：Unveiling causal links between serum amino acid levels and risk of hepatobiliary neoplasms by Mendelian randomization study

血清氨基酸与肝胆系统肿瘤的因果关联：基于孟德尔随机化的系统分析显示，甲硫氨酸升高与PLC和HCC风险降低相关（OR=0.84, 0.87），丙氨酸升高增加PLC风险（OR=1.19），天冬氨酸和赖氨酸与良性肿瘤风险升高相关，半胱氨酸降低BTEBD风险。研究为代谢干预提供新靶点。

　　肝胆系统肿瘤是全球癌症死亡的第四大原因，每年导致约70万人死亡。这些肿瘤包括原发性肝癌（PLC）、肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）以及胆囊和肝外胆管癌（GB-EBDC）等类型，其中HCC是最常见的原发性肝癌，占PLC的80%以上，而ICC则占约10%至15%。近年来，ICC的发病率上升超过140%，显示出其增长趋势。此外，肝癌还常以转移性形式出现，尤其是在结直肠癌患者中较为常见。除了恶性肿瘤，肝胆系统也可能发生良性肿瘤，如肝血管瘤、局灶性结节增生和肝细胞腺瘤（HCA）。尽管这些良性肿瘤通常不致命，但它们可能导致严重并发症，如出血和恶性转化。因此，识别肝胆系统肿瘤的风险因素并制定有效的干预策略，对于减轻全球疾病负担至关重要。

肝胆系统肿瘤的病因复杂，涉及多种因素。HCC与病毒性肝炎（如乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒）、慢性酒精摄入和代谢综合征密切相关。ICC的风险因素包括先天性胆道异常、病毒性肝炎、寄生虫感染和糖尿病。胆囊癌则与胆结石、黄曲霉毒素暴露、砷污染、肥胖、糖尿病和遗传易感性等因素相关。近年来，基于代谢组学的研究为肝胆系统肿瘤的发病机制提供了新的视角。氨基酸（AAs）作为关键代谢物，可能通过调节能量代谢、生物合成和信号通路等机制影响肿瘤的发生发展。一些研究表明，特定氨基酸水平的变化可能与肝胆系统肿瘤的发展有关，例如，Dirk Mossmann等人发现，升高的精氨酸水平可能促进肝癌的发展，而Yang D等人则指出，支链氨基酸水平升高可能增加肝癌风险。Ye Y等人发现，谷氨酰胺水平升高与HCC风险显著相关。然而，也有研究未能发现氨基酸水平与肝癌风险之间的因果关系，例如，Ma C等人未发现血清氨基酸水平与PLC风险之间存在因果关系，Xu H等人也未发现支链氨基酸水平与HCC风险之间的因果联系。这些不一致的结果提示，需要更深入的研究来揭示氨基酸在肝胆系统肿瘤中的具体作用。

为了更准确地评估氨基酸与肝胆系统肿瘤之间的因果关系，本研究采用孟德尔随机化（MR）方法，这是一种基于遗传变异的流行病学研究方法。通过利用与暴露（即血清氨基酸）相关的遗传变异作为工具变量（IVs），MR能够有效排除混杂因素和反向因果关系的影响，从而更准确地估计暴露与结果之间的因果效应。本研究的数据来源于多个公开的全基因组关联研究（GWAS）数据库，包括加拿大老龄化研究（CLSA）提供的20种血清氨基酸数据，以及FinnGen和两个基于英国生物银行（UK Biobank）的研究提供的肝胆系统肿瘤数据。这些数据覆盖了多种肝胆系统肿瘤类型，包括PLC、HCC、ICC、GB-EBDC、继发性肝癌（SLC）、良性肝肿瘤（BLT）和良性肝外胆管肿瘤（BTEBD）。研究通过逆方差加权（IVW）作为主要分析方法，并结合MR-Egger、加权中位数、MR.RAPS、最大似然和MR-PRESSO等敏感性分析方法，以增强结果的稳健性。

研究结果表明，血清甲硫氨酸水平升高与PLC和HCC风险降低存在显著的因果关联，而血清丙氨酸水平升高则与PLC风险增加有关。对于ICC，研究未能发现甲硫氨酸或丙氨酸水平与风险之间的显著因果关系。此外，对于胆囊和肝外胆管癌（GB-EBDC），也没有发现任何氨基酸与风险之间的显著关联。在良性肿瘤方面，研究发现血清天冬氨酸、半胱氨酸和赖氨酸水平与良性肝肿瘤或良性肝外胆管肿瘤风险存在显著关联。这些结果提示，某些氨基酸可能作为肝胆系统肿瘤的生物标志物或可调节的干预靶点。

研究结果的稳健性得到了多种分析方法的支持。通过IVW方法，甲硫氨酸水平每升高一个标准差，PLC风险降低约16%，HCC风险降低约13%。丙氨酸水平每升高一个标准差，PLC风险增加约19%。在敏感性分析中，所有方法均显示了一致的因果关联，进一步支持了这些发现的可靠性。此外，研究还通过异质性和水平多效性检验，确认了结果的稳健性。Cochran Q检验和漏斗图均未发现异质性或水平多效性，进一步增强了研究结果的可信度。通过留一法分析，未发现任何特定的SNP对结果产生显著影响，这表明研究结果的稳定性较高。

尽管研究结果提供了重要的因果证据，但仍存在一些局限性。首先，研究仅限于欧洲人群，这可能限制了结果在其他人群中的普遍适用性。其次，某些肿瘤亚型，如ICC和SLC，样本量相对较小，这可能影响结果的统计效力。此外，由于缺乏个体层面的数据，无法进行基于性别、年龄或其他潜在影响因素的分层分析。最后，尽管研究发现了某些氨基酸与肝胆系统肿瘤之间的因果关系，但其具体的分子机制仍需进一步的功能性研究来阐明。

综上所述，本研究通过系统性的孟德尔随机化分析，揭示了血清氨基酸与肝胆系统肿瘤之间的因果关系。甲硫氨酸水平升高可能降低PLC和HCC风险，而丙氨酸水平升高可能增加PLC风险。此外，天冬氨酸水平升高可能增加良性肝肿瘤风险，赖氨酸和半胱氨酸水平的变化则与良性肝外胆管肿瘤风险相关。这些发现强调了氨基酸代谢在肝胆系统肿瘤发生中的潜在作用，并突显了早期代谢监测和针对性干预在降低疾病风险中的重要性。未来的研究应进一步探索这些氨基酸在不同肿瘤亚型中的具体作用机制，并扩大样本量以提高统计效力，同时考虑不同人群的多样性，以增强研究结果的普遍适用性。