MEFV突变和HLA-B27对家族性地中海热及脊柱关节炎临床表现的影响

《Medicine》：Effect of MEFV mutations and HLA-B27 on clinical findings of familial Mediterranean fever and spondyloarthritis

FMF与SpA共病患者的临床、遗传及影像学特征研究。纳入127例合并FMF和SpA患者，发现性别分布均衡，76.4%为AS亚型，M694V突变（85.2%携带率）与慢性关节炎、淀粉样变性和髋关节置换显著相关，HLA-B27阳性（30.4%）与淀粉样变性风险倍增（OR=13.3）。影像学显示36.3%存在腰椎 syndesmophytes，25.6%有中重度髋关节病变。研究揭示了FMF-SpA共病独特的临床和遗传模式，提示MEFV突变和HLA-B27在疾病进展中的协同作用。

　　本研究探讨了家族性地中海热（FMF）与脊柱关节炎（SpA）共存的情况，旨在全面了解其临床、影像学和遗传特征。研究纳入了127名同时患有FMF和SpA的患者，收集了包括人口学、临床和实验室特征的数据，如人类白细胞抗原（HLA）-B27状态、地中海热（MEFV）基因变异以及急性期反应物等。对于可获得的病例，还进行了骨盆X线和骶髂关节磁共振成像（MRI）的检查。研究结果显示，患者的中位年龄为39岁（四分位距：30–50岁），其中48%为女性，显示出性别分布较为均衡。其中，强直性脊柱炎（AS）是最常见的SpA亚型，占76.4%，其次是非放射性轴向SpA（10.2%）、外周SpA（5.5%）、未分化SpA（6.3%）和银屑病关节炎（1.6%）。大多数患者表现为间歇性（90.8%）和寡关节性（76.7%）的关节受累，主要影响下肢的大关节，而23.6%的患者存在慢性关节炎。研究发现，具有4级骶髂关节炎、慢性关节炎或髋关节置换的患者，其疾病持续时间更长（P < 0.05）。HLA-B27阳性在30.4%的患者中被发现，并且与AA淀粉样变性有显著相关性（比值比 = 13.3，95%置信区间：4–43.9）。最常见的MEFV突变是纯合型M694V（69.3%），其次是M694V/M680I（14.7%）和M680I/V726A（5.3%）。MEFV突变在83.1%的HLA-B27阴性患者中存在。这些发现表明，FMF和SpA的共存定义了一个独特的临床和遗传实体，具有性别分布均衡、HLA-B27频率低于经典SpA以及HLA-B27阳性与淀粉样变性风险之间强相关的特点，突显了MEFV变异与HLA-B27在疾病表现中的复杂遗传相互作用。

研究还指出，FMF和SpA在某些患者中表现出相似的临床和病理特征，如早期发病、下肢大关节炎、髋关节受累以及某些患者需要髋关节置换。部分FMF患者可能表现出骶髂关节炎和肌腱炎。此外，FMF患者的直系亲属中，SpA的发病率显著升高。基于这些观察，本研究旨在全面展示FMF和SpA患者的流行病学、临床和影像学特征，为未来的研究和临床实践提供更清晰的视角。

从方法论的角度来看，本研究是一项多中心、回顾性、描述性的研究，涵盖了来自不同医院风湿科的FMF和SpA患者。所有自2010年以来有完整随访记录的患者均被纳入研究。为了确认患者的临床诊断，研究使用了Tel-Hashomer标准和评估脊柱关节炎国际协会（ASAS）标准，以及Amor标准和欧洲脊柱关节炎研究组标准。对于那些表现出SpA症状但未被ASAS标准确诊的患者，也进行了记录。详细的数据包括FMF的诊断年龄和症状（如腹膜炎、胸膜炎、关节炎和发热），以及SpA的诊断年龄和症状（如炎症性背痛、关节炎和肌腱炎）。同时，患者被根据主要受累类型（轴向或外周）进行分类。治疗方案、家族史以及并发症（如AA淀粉样变性和关节置换）也被记录。患者按照欧洲抗风湿联盟（EULAR）的推荐接受治疗。

在实验室数据方面，研究收集了HLA-B27、MEFV基因分析和急性期反应物等信息。颈椎和腰椎X线用于评估椎体融合，而骶髂关节则使用改良的纽约标准（mNY）进行评估。髋关节的影像学表现则使用BASRI-hip评分。研究获得了伦理委员会的批准，并确保所有程序符合赫尔辛基宣言的伦理原则，所有患者均签署了知情同意书。

统计分析部分使用了SPSS 16软件进行数据录入和分析。通过Kolmogorov–Smirnov检验评估数据的正态性。连续变量以中位数及其最小值-最大值范围呈现，而名义变量和有序变量则以百分比表示。对于两个独立组的比较，使用了Mann–Whitney U检验和Fisher精确检验。为了识别影响FMF和SpA各种结果的预测因素，采用了二元逻辑回归分析。统计学显著性被设定为双尾P值小于0.05。

研究结果表明，患者的平均年龄为39岁，其中男性占52%，女性占48%。FMF的平均诊断年龄为25岁，平均诊断持续时间为12年。SpA的平均诊断年龄为28岁，平均诊断持续时间为9年。FMF症状在47.2%的病例中先于SpA症状出现，而在27.6%的病例中，SpA症状出现在FMF之前。FMF的表现包括腹痛（88.2%）、发热（81.7%）、胸膜炎（54.8%）、红斑（37.6%）和肌肉痛（25.8%）。关节炎在73.2%的患者中被发现，其中78%影响大关节，11%影响大关节和小关节，11%仅影响小关节。关节炎模式主要为间歇性（90.8%），其次为迁移性（6.9%）和累积性（2.3%）。慢性关节炎在23.8%的患者中观察到，其中10.3%的患者被确诊为组织学证实的AA淀粉样变性。

在SpA的分类中，轴向症状是主要类型，占81.9%，其中97%被归类为ASAS轴向SpA（axSpA），88.2%为放射性轴向SpA（即AS），而11.8%为非放射性轴向SpA。8.1%的患者被归类为外周SpA。此外，6.3%的患者不符合ASAS分类，但表现出SpA的典型特征，如银屑病、葡萄膜炎和慢性炎症性背痛。在之前的SpA分类标准中，97%的患者符合Amor标准，112%符合欧洲脊柱关节炎研究组标准。

研究还发现，SpA相关的特征包括肌腱炎（18.1%）、指炎（3.9%）、葡萄膜炎（7.1%）、银屑病（4.7%）和炎症性肠病（8.7%）。在76名患者中，有59.8%的患者进行了骶髂关节MRI检查，其中68.4%表现出符合ASAS定义的骨髓水肿。97名患者（76.4%）进行了颈椎侧位X线检查，113名患者（89%）进行了腰椎侧位X线检查。在这些患者中，21.6%表现出颈椎和腰椎的椎体融合，而77.5%在颈椎或腰椎中无椎体融合。在80名同时接受颈椎和腰椎X线检查的患者中，22.5%表现出椎体融合，而77.5%无椎体融合。在影像学方面，25.6%的患者表现出中度至重度的髋关节受累，8.7%的患者接受了髋关节置换。

在家族史方面，41.6%的患者有直系亲属患有FMF，16%的患者有二级亲属患病。在SpA方面，26.3%的患者有直系亲属患病，3.5%的患者有二级亲属患病。此外，10.3%的患者被确诊为AA淀粉样变性，9.5%的患者有家族史中的淀粉样变性。治疗方面，56.7%的患者在某个时间点接受了生物制剂治疗，19.7%的患者接受了IL-1抑制剂治疗，51.2%的患者接受了非IL-1生物制剂治疗。

研究还探讨了MEFV突变对临床表型的影响。研究发现，MEFV突变与关节炎的类型、模式以及脊柱结构改变（如颈椎和腰椎的椎体融合）之间没有显著关联。然而，MEFV突变状态与关节置换手术存在显著关联。此外，研究发现，任何M694V突变都与淀粉样变性存在显著关联。对于髋关节受累和髋关节置换的患者，M694V突变与之有显著相关性，而HLA-B27则与髋关节受累无关。

研究还分析了HLA-B27对临床表型的影响。研究发现，HLA-B27阳性在30.4%的患者中被检测到。根据HLA-B27的阳性状态分组分析发现，HLA-B27阳性在男性、慢性关节炎和淀粉样变性中更为常见。研究还发现，HLA-B27与淀粉样变性之间存在显著相关性。然而，HLA-B27的阳性状态与FMF特征如发热和浆膜炎，或SpA相关特征如葡萄膜炎、肌腱炎和mNY分级的骶髂关节炎之间没有显著差异。

在多变量分析中，研究考察了特定基因型（如HLA-B27和M694V）对临床表型的影响。在单变量模型中，研究发现HLA-B27在淀粉样变性的预测中具有显著作用，比值比为13.8（95%置信区间：3.8–49.7）。同样，M694V突变在淀粉样变性的预测中也具有显著作用，比值比为5.2（95%置信区间：1.5–18）。然而，当这两个变量同时引入模型时，研究发现HLA-B27在淀粉样变性的预测中依然具有显著作用，比值比为10.6（95%置信区间：2.8–40.5）。在髋关节置换方面，M694V突变具有显著预测作用，比值比为3.2（95%置信区间：1.1–9.8），而HLA-B27则未显示出显著预测作用。值得注意的是，这两个因素均未与椎体融合存在显著关联。

研究还提到，尽管本研究提供了有价值的发现，但也存在一些局限性。研究的回顾性设计可能导致选择偏倚，影响全面的数据收集。研究未对药物对疾病活动的影响进行详细分析，这将成为未来研究的方向。此外，HLA-B27检测和影像学手段（如常规X线和骶髂关节MRI）的缺乏可能影响SpA亚型的评估。样本量相对较小，也可能限制研究结果在更广泛人群中的推广。此外，本研究主要针对土耳其人群，因此需要考虑种族和遗传差异对观察结果的影响。

总体而言，尽管存在上述限制，本研究在多个方面具有重要意义。FMF-AS是一种罕见疾病，研究较少，因此本研究成为目前关于这一关联的最大患者队列之一。本研究不仅丰富了对这一罕见疾病的现有知识，还通过分析MEFV突变和HLA-B27对临床表现的影响，超越了简单的临床观察。未来的研究需要验证这些发现，并进一步探讨MEFV突变和HLA-B27在疾病严重程度、临床表现和预后中的作用。