综述：酪氨酸激酶抑制剂与慢性髓系白血病继发恶性肿瘤：系统评价方案

《Medicine: Case Reports and Study Protocols》：Tyrosine kinase inhibitors and secondary malignancies in chronic myeloid leukemia: A protocol for systematic review

本综述系统评估酪氨酸激酶抑制剂（TKI）长期治疗慢性髓系白血病（CML）继发恶性肿瘤（SM）的风险，聚焦不同TKI（如伊马替尼、达沙替尼等）的SM发生率与类型比较，旨在为BCR-ABL1+CML患者的长期用药安全提供循证依据。

　　

背景

慢性髓系白血病（CML）是一种约占成人新发白血病病例15%的血液肿瘤，在男性中患病率较高。该病的病理生理学基础是BCR和ABL1基因的融合形成BCR-ABL1融合致癌基因。针对此靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为CML的标准治疗方法。这一靶向治疗的进步不仅延长了患者的生存期，也使CML从一种急性疾病转变为需要长期治疗的慢性病。然而，随着生存率的提高，新的挑战也随之出现，特别是与TKI相关的长期毒性问题，需要持续监测。目前，第一、第二、第三和第四代TKI被推荐作为慢性期（CP）和急变期（BP）CML的初始治疗，包括伊马替尼（imatinib）、达沙替尼（dasatinib）、尼洛替尼（nilotinib）、泊那替尼（ponatinib）、博舒替尼（bosutinib）和阿西米尼（asciminib）。虽然TKI在长期管理CML方面已确立疗效，但关于管理其长期毒性的实用指南仍然有限。

在CML中，关于继发恶性肿瘤（SM）发生率的文献数据并不一致。根据美国FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Events Reporting System）的数据，在2012年至2024年间共报告了524例与TKI相关的SM病例，其中大部分病例报告于18至64岁的个体。这表明，接受TKI治疗的CML患者发生SM的潜在风险可能在当前文献中未被充分报告或重视。文献中关于恶性肿瘤的发生率、模式和类型的报道存在矛盾结果。例如，一项对189名接受伊马替尼治疗的CML患者进行的回顾性队列研究报告其发生前列腺癌的风险较高。相反，一项对超过9000名接受伊马替尼治疗的CML患者的大型分析发现，SM的发生与伊马替尼治疗之间没有关联。文献中的这种不一致性凸显了需要进行系统评价和证据整合，以评估与TKI长期使用相关的安全性问题。

研究问题与方法

本研究的核心问题是：在CML患者中，哪种TKI在继发SM方面最安全？研究问题基于PICO框架设定：P（患者/人群）为慢性髓系白血病患者；I（干预）为酪氨酸激酶抑制剂；C（比较）无比较；O（结局）为继发恶性肿瘤。

本研究有两个明确目标：一是评估接受伊马替尼、达沙替尼、博舒替尼、尼洛替尼、泊那替尼和阿西米尼等TKI治疗的CML患者中SM的发生率和类型；二是在慢性期CML中比较不同TKI的SM风险。

研究方法将严格遵循系统评价和Meta分析方案优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses Protocols）指南。研究人员将制定全面的检索策略，在EMBASE、PubMed、Scopus、Web of Science和Web of Conferences等数据库中，从建库至2025年5月，检索与TKI（如“阿西米尼”、“博舒替尼”、“达沙替尼”、“伊马替尼”、“尼洛替尼”、“泊那替尼”等）、“慢性髓系白血病”以及“继发恶性肿瘤”相关的文献。研究筛选将基于预设的纳入和排除标准由独立评审员进行。纳入标准聚焦于慢性期CML患者，排除急变期、加速期患者、非CML白血病患者以及接受过化疗或异基因移植等其他治疗方案的患者，以确保研究人群的同质性并减少混杂变量。符合条件的研究类型包括随机对照试验、队列研究、病例系列研究和会议摘要。数据提取将使用标准化表格独立进行，提取的信息包括研究特征、参与者详情、TKI详细信息以及安全性（SM）和有效性结局。研究质量将根据研究设计使用相应的工具进行评估。

数据分析与预期成果

鉴于预期研究间存在异质性（如研究设计、人群、结局指标和报告质量的差异），可能不适合进行Meta分析。因此，主要的合成方法将是对纳入研究进行叙述性、描述性总结。研究结果将按TKI种类、恶性肿瘤类型和研究设计进行分组呈现。如果发现足够同质性的研究子集（例如，具有相似的结局指标和患者人群），可考虑对这部分数据进行有限的定量合成，如计算汇总发生率或相对风险，并使用描述性指标探索一致性。

本系统评价将是首批全面评估慢性期CML长期TKI治疗相关SM风险的研究之一。当前文献中的矛盾结果需要通过系统的方法论来彻底解答关于TKI在该人群中长期安全性的担忧。TKI的使用通过提供一种无化疗的治疗方案，彻底改变了CML的治疗格局。在TKI问世之前，CML治疗依赖干扰素羟基脲（其本身带有关于SM的黑框警告）和异基因造血干细胞移植，但前者疗效不佳，后者仅适用于身体状况良好的患者，且清髓性化疗本身也有导致SM的风险。TKI带来的无化疗治疗和卓越疗效，曾为减少包括SM在内的传统方案副作用带来希望。然而，目前尚无先前的系统评价专门关注TKI导致SM的潜力。此外，TKI方案通常需要终身服用，实现无治疗缓解仍然是一个具有挑战性的目标。这种终身服药可能会伴随未知的不良事件，例如最近才证实长期使用伊马替尼会导致肾功能进行性下降。这凸显了对TKI长期不良事件（包括SM）进行更系统文献分析的必要性。

局限性与展望

本综述预期的局限性包括研究间的异质性（设计、人群、药物类型、剂量和测量结局的差异），这可能影响结果的解读。纳入研究的质量可能参差不齐，影响证据强度，尤其对于高偏倚风险的研究需谨慎解读。关于特定TKI与SM风险的数据可能有限，难以就其安全性特征得出明确结论。排除非英文研究可能引入语言偏倚，并可能遗漏重要的研究发现。

尽管存在这些挑战，本系统评价旨在通过严谨的方法学，整合现有证据，为临床医生和患者关于CML长期治疗决策提供重要参考。其成果有望填补当前知识空白，明确不同TKI的SM风险谱，并为进一步研究指明方向。该研究方案已在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）注册（注册号：CRD420251067085）。