饮茶对产褥期败血症风险增加的因果效应以及CD25在IgD-CD38-B细胞之间的调节作用：一项孟德尔随机化分析

《Medicine》：Causal effect of tea consumption on the increased risk of puerperal sepsis and the mediation effect of CD25 on IgD- CD38-B cell: A Mendelian randomization analysis

饮茶与产后脓毒症风险的正相关性及免疫中介效应研究，采用孟德尔随机化（MR）分析验证饮茶摄入与产后脓毒症风险增加（OR:1.599, P<0.05）的因果关系，并通过多方法验证（IVW、MR-Egger、加权中位数）和外部数据集meta分析（OR:1.303, P<0.05）确认结果稳健性。中介效应分析发现CD25在IgD-C38-B细胞上的免疫特征起关键调节作用。

　　本研究聚焦于探讨饮茶行为与产后败血症之间的因果关系，以及免疫特征在其中的中介作用。产后败血症是一种严重威胁产妇健康的感染性疾病，其临床表现和发病机制与一般人群中的败血症有所不同。目前，关于饮茶是否会影响产后败血症风险的研究结果尚不一致，部分研究认为茶具有抗炎和抗氧化作用，可能有助于降低感染风险，而另一些研究则指出茶可能在某些情况下引发炎症反应，从而增加败血症的发病可能性。为了更准确地评估这种潜在影响，本研究采用了一种基于遗传学的分析方法——孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）。

孟德尔随机化是一种利用遗传变异作为工具变量（Instrumental Variables, IVs）来推断暴露因素与结果之间因果关系的统计方法。该方法能够有效避免传统观察性研究中常见的混杂因素和反向因果关系带来的偏差。在本研究中，首先从英国生物银行（UK Biobank）获取了与饮茶相关的数据集，其中包括9851867个单核苷酸多态性（SNPs）和447485个个体样本。通过问卷调查的方式，研究人员获得了饮茶量的相关信息，其平均值为每天3.496杯，标准差为2.842杯。同时，研究还整合了来自四个全基因组关联研究（Genome-wide Association Study, GWAS）目录数据库的茶摄入数据，用于进一步验证研究结果。

在选择工具变量时，研究采用了严格的标准，首先筛选出与饮茶高度相关的SNPs，其显著性水平低于5×10??。随后，研究人员通过排除具有连锁不平衡（Linkage Disequilibrium, LD）关系的SNPs，确保工具变量的独立性。此外，还利用LD特征数据库排除了可能与混杂因素相关的SNPs。为了进一步确保工具变量的效力，研究还排除了F值低于10的SNPs。F值的计算基于遗传变异对暴露因素和结果变量的效应大小及效应等位基因频率。经过这些筛选步骤后，最终保留了29个SNPs用于进行两样本MR分析，以评估饮茶行为对产后败血症风险的潜在影响。

两样本MR分析的结果表明，遗传预测的饮茶行为与产后败血症风险之间存在正向关联。采用逆方差加权（Inverse Variance Weighted, IVW）方法计算得出的比值比（Odds Ratio, OR）为1.599，置信区间为1.034至2.472，显著性水平低于0.05。此外，MR-Egger和加权模式方法的结果也支持这一发现，显示出与IVW方法一致的趋势。这些方法的使用有助于验证研究结果的一致性，确保结论的可靠性。进一步的Cochran Q检验显示，MR-Egger和IVW方法在分析中未发现显著的异质性，表明这些方法的结果较为一致。MR-Egger回归的截距值未显示出明显的多效性，而留一法（Leave-One-Out）分析则表明，没有单个SNP对结果产生显著的异常影响。

为了进一步验证这些发现，研究还整合了五个饮茶数据集，并通过元分析（Meta-analysis）对四个外部验证数据集进行综合分析。元分析结果显示，饮茶行为对产后败血症风险的总体影响仍然显著，比值比为1.303，置信区间为1.016至1.678，显著性水平低于0.05。研究还采用随机效应模型进行分析，以适应不同数据集之间的异质性。这种模型的选择基于I2值为51%和Cochran Q值为6.12的统计结果，表明数据集之间的异质性较低，因此采用随机效应模型更为合适。此外，研究还发现，在四个验证数据集中，没有出现显著的多效性或异常SNP，进一步增强了研究结论的可信度。

在免疫特征的分析中，研究通过两步MR方法对731个免疫相关特征进行了探索。第一步中，研究人员发现“CD25在IgD-CD38-B细胞上的表达”与饮茶行为之间存在显著关联。虽然在进行Bonferroni校正后，这一特征未能达到统计显著性，但由于其在生物学上的合理性，研究仍将其作为潜在的中介特征进行进一步分析。第二步中，研究人员评估了这些免疫特征对产后败血症风险的影响。结果显示，该特征在饮茶行为与产后败血症之间起着中介作用，表明饮茶可能通过影响特定免疫细胞的功能，从而增加产后败血症的风险。

研究还发现，产后时期女性的免疫功能相较于孕期有所下降，这使得她们更容易受到感染。这种免疫功能的重建可能与产后生理变化密切相关。因此，理解免疫特征在饮茶与产后败血症之间的中介作用，对于制定有效的预防策略具有重要意义。例如，某些免疫细胞的增加或激活可能与饮茶引起的炎症反应相关，从而影响感染的易感性。此外，茶中的某些营养成分可能对淋巴细胞的增殖和功能产生积极影响，但这些影响在特定情况下可能被逆转，从而增加感染风险。

本研究的创新之处在于，首次通过MR方法系统地评估了饮茶行为与产后败血症之间的因果关系，并进一步探讨了免疫特征在其中的中介作用。这种方法不仅避免了传统观察性研究中的混杂因素，还通过多种统计方法验证了结果的可靠性。研究结果表明，饮茶行为与产后败血症风险之间存在正向关联，这一发现与之前一些动物实验和临床研究的结果相吻合，进一步支持了饮茶可能在某些情况下引发炎症反应的观点。

然而，本研究也存在一定的局限性。由于MR分析依赖于遗传数据，因此研究结果仍需在更大规模的人群中进行验证。此外，研究中涉及的免疫特征可能较为复杂，需要进一步的实验和临床研究来明确其具体作用机制。未来的研究可以考虑结合更广泛的样本数据和更深入的免疫机制分析，以更全面地理解饮茶行为对产后败血症风险的影响。

总的来说，本研究通过科学的方法，揭示了饮茶行为与产后败血症之间的潜在因果关系，并指出了特定免疫特征在其中的中介作用。这些发现不仅为理解产后败血症的发病机制提供了新的视角，也为制定相关的预防和干预措施提供了理论依据。然而，进一步的研究仍需在更大规模的人群中进行，以验证这些结论并探索更具体的免疫机制。希望这些研究能够为提高产后女性的健康水平和降低败血症的发生率提供有益的参考。