与高尔基体相关的TRAF6作为胰岛素受体前体加工过程中蛋白转化酶FURIN的调节因子

《Science China-Life Sciences》：Golgi-associated TRAF6 as a regulator of protein convertase FURIN for insulin receptor precursor processing

肥胖通过多机制诱导胰岛素抵抗和2型糖尿病，TRAF6作为E3连接酶调控胰岛素受体（INSR）成熟，其失活可防止INSR降解，增强胰岛素信号传导，促进肌肉葡萄糖摄取并抑制肝糖原生成。机制涉及TRAF6在高尔基体中泛素化FURIN胞质尾段，导致FURIN溶酶体降解，同时影响PCSK9介导的胆固醇代谢。本研究揭示了TRAF6在调控前蛋白加工中的关键作用及其代谢调控潜力。

　　

摘要

肥胖是通过多种机制导致胰岛素抵抗和随后发生2型糖尿病的主要病理因素。胰岛素受体（INSR）的失活会促进胰岛素抵抗的发展，在肥胖状态下，INSR的蛋白质水平会通过尚未明确的机制下调。本研究证明，E3连接酶TRAF6是INSR成熟的关键调节因子，其失活可以防止棕榈酸或高脂饮食引起的INSR减少。因此，TRAF6的基因失活能够增强胰岛素信号传导，进而增加肌肉对葡萄糖的摄取并抑制肝脏的糖异生作用。TRAF6的失活还会增加前蛋白转化酶FURIN的活性，而FURIN负责将前INSR转化为成熟的INSR。在机制上，TRAF6与高尔基体结合，在那里它将FURIN的胞质尾部泛素化，从而导致FURIN在溶酶体中被降解。TRAF6-FURIN轴还通过循环中的PCSK9调控胆固醇代谢。总体而言，我们的研究结果揭示了TRAF6在调节前蛋白加工中的关键作用，并对代谢控制具有治疗意义。