油酸增强型Leciplex作为新型粘附性阳离子纳米载体用于阿戈美拉汀青光眼治疗

《AAPS PharmSciTech》：Oleic acid Enriched Leciplexes as Novel Mucoadhesive Cationic Nanocarriers of Agomelatine for Glaucoma Treatment

本研究针对阿戈美拉汀(AGO)口服生物利用度低(<5%)及眼部给药滞留时间短的问题，开发了油酸增强型阳离子纳米载体Leciplex。通过单步法制备的L20体系（药物-脂质比1:20，CTAB:PC摩尔比1:5，0.25% w/v油酸）展现出理想特性（粒径491 nm，PDI 0.29，ZP 31.1 mV，包封率81.8%），兔模型实验证实其可使眼内压最大降低74.2%，平均滞留时间延长至12.88 h，生物利用度提升3倍，为BCS II类药物眼部递送提供了新策略。

　　

在眼科疾病治疗领域，青光眼作为不可逆致盲性疾病，其发病机制与房水循环失衡导致的眼内压(IOP)升高密切相关。阿戈美拉汀(AGO)作为一种具有双重作用机制的药物，不仅通过拮抗5-羟色胺受体发挥抗抑郁作用，还能通过激动眼部褪黑素受体实现降眼压效果。然而，这类BCS II类药物面临水溶性差、首过效应显著和口服生物利用度低(<5%)等挑战，加之眼部生理屏障（如泪液冲刷、角膜通透性差）的限制，使得传统滴眼剂难以实现有效治疗。

为突破这一瓶颈，研究人员创新性地将油酸这一天然游离脂肪酸与阳离子纳米载体Leciplex结合，构建了新型眼部给药系统。Leciplex作为一种由磷脂（卵磷脂PC）、阳离子表面活性剂（CTAB或DDAB）和Transcutol? HP组成的纳米囊泡系统，其阳离子特性可通过静电作用与角膜黏膜中的唾液酸结合，延长眼部滞留时间。而油酸的加入进一步增强了系统的黏膜粘附性和渗透促进作用，形成协同增效的"双管齐下"策略。

本研究采用2³.3¹全因子设计优化处方，系统考察了药物-脂质比(1:10或1:20)、表面活性剂-磷脂摩尔比(1:1或1:5)、阳离子表面活性剂类型(CTAB或DDAB)和渗透促进剂类型(0.25% w/v油酸或柠檬烯)四个变量对纳米载体特性的影响。通过马尔文粒径分析仪、透射电镜、差示扫描量热法等技术手段，对24个处方的粒径分布、电位、包封率及释放行为进行综合评价。

关键技术方法包括：采用单步法制备纳米载体的工艺优化；通过光子相关光谱法测定纳米粒的粒径(PS)、多分散指数(PDI)和ζ电位(ZP)；运用透析袋法进行体外释放研究；使用新西兰白兔模型进行眼内压监测和组织病理学评价；通过Draize试验评估眼部刺激性。

表征结果显示最优处方L20（药物:脂质=1:20，CTAB:PC=1:5，0.25%油酸）呈球形纳米结构（TEM验证），平均粒径491 nm，PDI 0.29，ζ电位+31.1 mV，包封率达81.8%。体外释放呈现双相特征，2小时累积释放率34.9%，8小时达91.2%，符合眼部给药快速起效与持续释放的需求。DSC分析证实药物以无定形状态包裹于载体中，解决了结晶性药物溶解度的瓶颈。

稳定性评估表明γ射线灭菌后各项参数无显著变化(P>0.05)，4℃储存3个月仍保持理化性质稳定。黏膜粘附实验通过ζ电位变化（黏膜素从-9.85 mV转为+14.52 mV）证实了载体与黏膜的静电结合作用。

体内药效学研究揭示L20较原料药 dispersion组展现出显著优势：最大眼内压降低百分比(%IOP reduction_max)从45.59%提升至74.21%，达峰时间(T_max)从2小时延长至4小时，平均滞留时间(MRT)从8.68小时延长至12.88小时，药时曲线下面积(AUC_0-∞)提升3倍（987.39%·h vs 322.79%·h）。这些数据印证了纳米载体在延长药物作用时间和提高生物利用度方面的卓越性能。

安全性验证方面，Draize试验显示所有兔眼均无刺激反应（评分0-4）。组织病理学检查证实角膜、虹膜、视网膜等主要眼组织未见病理性改变，系统生物相容性良好。

本研究成功构建了油酸增强型Leciplex纳米载体，通过阳离子特性与渗透增强剂的协同作用，实现了阿戈美拉汀的高效眼部递送。该体系不仅解决了BCS II类药物溶解度低和眼部滞留时间短的核心问题，更通过3倍生物利用度提升和12小时级持续作用，为青光眼长期管理提供了新方案。值得注意的是，所有组分（PC、CTAB、Transcutol? HP、油酸）均具有眼部应用安全记录，进一步增强了体系的临床转化潜力。尽管现有数据已充分证明其体内外优势，未来通过离体角膜渗透性研究进一步阐明渗透增强机制，将更有助于推动该纳米平台的临床应用。