伊马替尼联合鲁索替尼治疗JAK2V617F突变真性红细胞增多症继发BCR::ABL1阳性慢性髓系白血病：一项单病例经验与安全性分析

本刊推荐：针对JAK2V617F突变PV患者继发BCR::ABL1阳性CML的罕见临床难题，研究者开展了一项联合应用伊马替尼与鲁索替尼的个体化治疗研究。结果显示双靶向联合方案安全性良好，患者维持完全细胞遗传学反应达17个月，为双重突变MPN患者的治疗策略提供了重要临床依据。

　　

在血液肿瘤领域，骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一组起源于造血干细胞的克隆性疾病。根据是否存在BCR::ABL1融合基因，MPN被分为截然不同的两大类：BCR::ABL1阳性的慢性髓系白血病（CML）和BCR::ABL1阴性的MPN（包括真性红细胞增多症PV、原发性血小板增多症ET等）。其中，JAK2^V617F基因突变是BCR::ABL1阴性MPN中最常见的驱动突变，既往认为JAK2突变与BCR::ABL1易位具有相互排斥性。然而临床实践中，偶有报道显示这两种分子异常可能先后或同时出现在同一患者身上，这种罕见情况对临床诊疗提出了严峻挑战——当传统的羟基脲或JAK2抑制剂鲁索替尼（RUX）控制的PV患者突然出现BCR::ABL1阳性CML时，如何平衡两种靶向药物的联合应用？是否存在潜在的药物相互作用风险？这些问题都亟待解答。

发表于《Annals of Hematology》的这项病例报告，通过详细记录一例51岁男性患者从2012年确诊JAK2^V617F突变PV，到2023年新发慢性期CML的完整诊疗历程，首次系统评估了伊马替尼与鲁索替尼长期联合应用的安全性与有效性。该患者历经羟基脲、鲁索替尼单药治疗PV阶段，在确诊CML后启动伊马替尼（100mg/日）联合原有鲁索替尼（10mg 每日两次）方案，并通过实时定量PCR（RQ-PCR）、下一代测序（NGS）、荧光原位杂交（FISH）及骨髓活检等多项技术进行长达17个月的精准监测。

关键实验方法概述

研究采用多平台整合检测策略：通过外周血NGS基因panel同步追踪JAK2^V617F突变负荷与BCR::ABL1融合基因动态；利用骨髓活检进行组织病理学验证；采用FISH技术检测t(9;22)易位；通过流式细胞术分析造血细胞免疫表型；依据国际标准（ELN指南）进行分子反应分级（MR²对应BCR::ABL1^IS≤1%）。

病例诊疗过程与结果

诊断演变与治疗响应

患者2012年因脑血管意外确诊MPN时，JAK2^V617F阳性而BCR::ABL1阴性，初始骨髓形态提示ET特征。2018年复查骨髓显示红系增生优势伴网状纤维化（1级），修正诊断为PV。2023年10月突发白细胞升高（36.17×10⁹/L），外周血出现幼稚粒细胞，NGS检测揭示BCR::ABL1融合基因（p210型）与JAK2^V617F突变（VAF 45.45%）共存，FISH证实71%细胞存在t(9;22)，确诊为PV合并慢性期CML。

联合治疗响应轨迹

启动伊马替尼+RUX双靶向治疗后：

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  第3个月：达到完全细胞遗传学反应（CCyR），BCR::ABL1^IS 4.42%（最优反应范畴）
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  第6个月：维持CCyR，分子反应升至MR²水平（0.88%）
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  第9个月：骨髓病理仅见PV特征，CML相关形态学消失
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  第15个月：BCR::ABL1^IS 0.8%（警告范畴），伊马替尼加量至600mg后出现头晕不良反应
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  第17个月：因持续MR²反应且不耐受高剂量伊马替尼，切换为达沙替尼100mg/日

安全性监测数据

全程未发生3级以上不良事件，血小板持续升高（600-800×10⁹/L）归因于PV本身，JAK2突变负荷稳定（VAF 31-40%），血红蛋白/红细胞比容维持正常范围，证实双靶向治疗未加重血液学毒性。

结论与学术价值

本研究通过17个月的精细随访，首次证实伊马替尼与鲁索替尼在双重突变MPN患者中联合应用的长期安全性。尽管患者最终仅达到MR²分子反应（可能受JAK2克隆干扰），但持续CCyR的获得提示双靶向策略能有效控制CML进展。特别值得关注的是，两药通过共同CYP3A4代谢途径却未引发预期药代动力学相互作用，这为临床实践提供了重要 reassurance。

该病例同时揭示若干科学问题：双重突变可能存在于独立克隆（本研究因技术限制未行单细胞测序验证），而PV背景下的血小板增多可能混淆CML血液学反应评估标准。作者建议对此类患者应采用分子学响应而非血液学指标作为主要终点，并推荐二代TKI（如达沙替尼）作为一线治疗失败后的优先选择。

这项个体化治疗经验为MPN疾病演化机制提供了新的临床视角，强调对长期随访的PV患者应定期筛查BCR::ABL1突变。其价值不仅在于验证联合靶向治疗的可行性，更开创性地建立了双重突变MPN的诊疗框架，为未来更大规模临床研究奠定了基石。