综述：胰腺癌淋巴转移：从临床到基础研究再回归临床

本综述系统梳理了胰腺导管腺癌（PDAC）淋巴转移（LNM）的最新研究进展，涵盖其分子机制（如间质流体压力梯度、EMT、淋巴管生成）、临床意义（预后评估、淋巴结分期系统）、治疗策略（淋巴结清扫术、新辅助治疗、靶向治疗、纳米药物递送、免疫治疗）以及新兴检测技术（影像组学、淋巴结示踪）。文章为临床医生和研究人员提供了对抗PDAC淋巴转移的全面视角和未来研究方向，旨在推动更有效的个体化治疗策略发展。

　　

胰腺癌淋巴转移的机制与治疗新视角

胰腺导管腺癌（PDAC）是全球最具侵袭性的恶性肿瘤之一，其五年生存率极低，主要原因在于早期即可发生淋巴转移（LNM）。超过65%的PDAC患者在初诊时已存在LNM，这不仅是疾病进展的关键指标，也直接影响患者预后。深入理解LNM的机制并开发有效的干预策略，是改善PDAC患者生存现状的核心挑战。

淋巴转移的多步进程

PDAC的淋巴转移是一个复杂的多步骤过程。首先，癌细胞在原发灶部位，在间质流体压力（IFP）梯度和趋化因子（如CCL21）的引导下，向淋巴管迁移。肿瘤内部的高IFP导致中心区域淋巴管塌陷，但在肿瘤边缘形成陡峭的压力梯度，驱使间质液和癌细胞流向周围低压区的淋巴管。

同时，癌细胞通过表达环氧合酶-2（COX-2）和15-脂氧合酶-1（ALOX15），产生前列腺素E2（PGE-2）和12S-羟基二十碳四烯酸（12S-HETE）等物质，破坏淋巴管内皮细胞（LEC）的完整性，增加淋巴管通透性，为侵入创造通道。进入淋巴管后，癌细胞借助其表面高表达的趋化因子受体（如CCR7和CXCR4），与LEC分泌的相应配体（CCL21和CXCL12）结合，沿着淋巴管腔向哨位淋巴结（SLN）迁移。

淋巴管生成（Lymphangiogenesis）是LNM的另一个关键环节。癌细胞分泌的血管内皮生长因子-C（VEGF-C）与LEC上的VEGFR3结合，是驱动淋巴管新生的主要通路。此外，血小板衍生生长因子-BB（PDGF-BB）和成纤维细胞生长因子（FGF）等也能通过激活MAPK、PI3K/Akt/mTOR等信号通路促进LEC的增殖和迁移，增加淋巴管密度（LVD），为转移铺平道路。

哨位淋巴结内的生存博弈

癌细胞到达SLN后，面临的首要挑战是如何在充满免疫细胞的环境中存活下来。为此，癌细胞在抵达前就会通过分泌可溶性因子和细胞外囊泡（EV）改造SLN，形成利于自身生存的预转移灶。例如，癌细胞来源的EVs能够下调LEC中的长链非编码RNA ABHD11-AS1，促进淋巴管生成。高内皮微静脉（HEV）在癌细胞到达前也会发生管腔扩大的形态变化，可能为癌细胞的进入做好准备。

一旦进入SLN，癌细胞会采取多种策略逃避免疫清除。一方面，癌细胞自身会下调主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子的表达，并上调程序性死亡配体1（PD-L1），从而抑制细胞毒性T细胞的识别和攻击。糖皮质激素受体（GR）信号在其中扮演重要角色，其激活可转录上调PD-L1并下调MHC-I。

另一方面，癌细胞会重塑SLN的免疫微环境。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）极化为M2表型，通过分泌TGF-β诱导蛋白（TGFBI）、白介素-1β（IL-1β）等因子促进癌细胞存活和增殖。树突状细胞（DC）的功能可能被抑制，导致抗原呈递能力下降，并促进调节性T细胞（Treg）的产生。淋巴管周细胞（FRC）作为淋巴结内的基质细胞，其网络结构在肿瘤影响下可能被破坏，导致其分泌的T细胞生存因子（如IL-7）减少，削弱T细胞的免疫监视功能。

针对淋巴转移的治疗策略

手术清扫范围的抉择

手术切除是目前可能治愈PDAC的主要手段。关于淋巴结清扫范围，曾有过扩大淋巴结清扫（EL）与标准淋巴结清扫（SL）的争议。早期日本学者认为EL可改善生存，但多项前瞻性随机对照试验表明，EL并未带来总生存期（OS）的获益，反而可能增加手术创伤，影响患者术后恢复和辅助化疗的耐受性。国际胰腺外科研究组（ISGPS）共识推荐SL作为胰十二指肠切除术（PD）和远端胰腺切除术（DP）的标准术式。对于胰头癌，SL包括幽门周围、肝总动脉前方、胆总管周围、胰头周围以及肠系膜上动脉（SMA）右侧淋巴结。全系膜胰腺切除（TMPE）和根治性顺行模块化胰腺脾切除术（RAMPS）等旨在提高R0切除率和淋巴结清扫彻底性的技术，其对长期生存的影响仍需更多证据。

新辅助治疗的降期作用

新辅助治疗（如基于吉西他滨的放化疗）在可切除或临界可切除PDAC中的应用日益广泛。研究表明，新辅助治疗可以降低淋巴结阳性率，减少脉管和神经侵犯，提高R0切除率。对于初始临床淋巴结阳性（cN+）的患者，新辅助治疗可使部分患者实现病理学上的淋巴结降期（转为阴性），这部分患者生存期显著改善。新辅助治疗还能改变肿瘤和淋巴结的免疫微环境，例如减少Treg和髓源性抑制细胞（MDSC）等免疫抑制性细胞，为免疫治疗创造有利条件。

靶向关键通路

针对LNM过程中的关键分子事件，靶向治疗显示出潜力。

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  靶向上皮-间质转化（EMT）：EMT增强了癌细胞的侵袭能力。神经球蛋白（NGB）可通过抑制GNAI1/EGFR/AKT/ERK轴减缓PDAC进展。姜黄素（CUR）可抑制胰腺星状细胞（PSC）分泌IL-6，从而减弱ERK、NF-κB信号和EMT。二甲双胍和核黄素可通过干扰TGF-β信号通路抑制EMT。
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  靶向淋巴管生成和趋化因子：针对VEGF-C/VEGFR3轴、CCR7/CCL21轴和CXCR4/CXCL12轴的药物在研究中。例如，CXCR4拮抗剂AMD3100与抗PD-L1联用，在临床前模型中显示出协同抗肿瘤效果。多激酶抑制剂（如索拉非尼、西地尼布）虽主要靶向VEGFR2，也可能影响淋巴管生成，但临床疗效有限，可能与靶点特异性不高及其他代偿通路有关。

纳米药物递送系统

利用纳米技术改良的药物递送系统能提高淋巴结内的药物浓度。通过被动靶向（调控纳米粒尺寸在10-100 nm，表面电荷接近中性或负性）或主动靶向（使用LyP-1、RGD等特异性肽段）策略，可将化疗药（如吉西他滨）、靶向药更有效地递送至淋巴转移灶。例如，LyP-1修饰的纳米粒在转移淋巴结中的摄取率显著高于普通纳米粒。RGD修饰的人血清白蛋白纳米粒装载吉西他滨和姜黄素，在肿瘤部位显示出更高的富集。

免疫治疗的新希望

PDAC的免疫抑制微环境使得免疫检查点抑制剂（ICI）单药疗效不佳。联合策略成为突破方向：

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  调节肿瘤微环境（TME）：拮抗CCR2/CCR5可减少M2型TAM、MDSC和Tregs，增强CD8⁺ T细胞功能。CD40激动剂可激活巨噬瘤细胞杀伤功能。阻断CD47信号可促进巨噬细胞对癌细胞的吞噬。
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  靶向免疫抑制细胞因子：联合阻断IL-6和PD-1/PD-L1通路，在临床前模型中显示出协同抗肿瘤效应。
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  淋巴结靶向疫苗：如ELI-002 2P疫苗，通过两亲性修饰的突变KRAS肽段靶向淋巴结，在临床试验中诱导了强烈的mKRAS特异性T细胞反应，与延长无复发生存期相关。

淋巴转移的预后评估与检测新技术

淋巴结分期系统的演进

准确的淋巴结评估对预后至关重要。美国癌症联合委员会（AJCC）第8版分期将N1细分为N1（1-3个淋巴结转移）和N2（≥4个淋巴结转移）。除了阳性淋巴结数目（NPLN），淋巴结比率（LNR，即阳性淋巴结数/检出淋巴结数）和阳性淋巴结对数比（LODDS）也被证明具有重要的预后价值，有时甚至优于传统的N分期。确保足够的检出淋巴结数（ELN，建议至少15个）是准确分期的基础。此外，需要区分真正的淋巴道转移和肿瘤直接侵犯淋巴结（PTLNI），后者预后可能更接近N0，而非N+。

影像组学与人工智能

基于CT的影像组学和深度学习模型在术前预测LNM方面展现出高精度，其敏感性、特异性曲线下面积（AUC）可分别达到0.83、0.76和0.85。多视图引导的双流卷积网络（MTCN）等先进模型，结合临床因素，能进一步提高预测性能。双能CT（DECT）与深度学习放射组学（DLR）结合，提供了更优的成像基础。

术中淋巴结示踪

术中准确识别转移淋巴结有助于决策。传统荧光探针如吲哚菁绿（ICG）在PDAC中的应用存在局限。新型纳米探针（如氧化石墨烯-氧化铁纳米颗粒GO-IONP）和有机探针（如第二代光敏剂德特泊芬）在临床前研究中显示出更好的淋巴结靶向性和成像效果，但距离广泛应用仍需进一步研究。

结论与展望

对PDAC淋巴转移机制的深入理解，推动了诊断和治疗策略的不断创新。未来研究应致力于：1）开发更精准的LNM预测和预后评估工具；2）基于个体患者的LNM特征和分子分型，制定个性化治疗策略；3）探索针对LNM关键通路的新型联合疗法；4）利用液体活检等新技术实现微转移的实时监测。通过多学科协作，将基础研究成果转化为临床实践，有望最终改善PDAC患者的生存率和生活质量。