综述：乳酸和乳酸化：组蛋白与非组蛋白乳酸化在肿瘤进展、肿瘤免疫微环境及治疗策略中的分子见解

本综述系统阐述了乳酸代谢产物乳酸驱动的乳酸化修饰在肿瘤生物学中的核心作用。文章深入剖析了乳酸代谢（包括生物合成、区室化转运、乳酸脱氢酶（LDH）、转运体、乳酸转移酶和去乙酰化酶的酶网络及结构特征），揭示了其通过代谢重编程和免疫微环境调控促进恶性肿瘤进展的机制。特别强调了将癌症亚型特异性乳酸化谱与核心特征整合，为靶向乳酸穿梭、组蛋白/非组蛋白乳酸化机制以及乳酸化调控的转录网络提供了有前景的治疗机遇，凸显了靶向肿瘤糖酵解和乳酸化修饰在改善癌症疗效方面的巨大潜力。

　　

乳酸：从代谢废物到信号分子的范式转变

长期以来，乳酸被视为缺氧条件下的代谢终产物。然而，近年研究发现，乳酸在肿瘤细胞中大量积累，并通过一种名为“乳酸化”的翻译后修饰，在肿瘤发生发展中扮演着关键角色。乳酸化在组蛋白和非组蛋白上的修饰，如同一种代谢感应器，将细胞的代谢状态与基因表达调控紧密联系起来，为理解肿瘤生物学开辟了新视角。

乳酸的产生、运输与多功能性

肿瘤细胞主要通过两种途径大量产生乳酸：糖酵解途径（瓦博格效应）和谷氨酰胺途径。葡萄糖或谷氨酰胺代谢产生的丙酮酸，在乳酸脱氢酶（LDHA）的催化下还原为乳酸。乳酸通过单羧酸转运蛋白（MCTs，如MCT1、MCT4）在细胞内外穿梭，形成肿瘤细胞与肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）之间的“乳酸穿梭”，实现代谢共生。

乳酸不仅是能量燃料，更是重要的信号分子。它可以通过其受体GPR81（HCAR1）激活下游信号通路，也能直接进入细胞内部发挥作用。在肿瘤微环境（TME）中，乳酸发挥着强大的免疫调节作用。它能够抑制树突状细胞（DCs）的抗原呈递功能，促进M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的极化，增强髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）的免疫抑制活性，同时削弱细胞毒性T细胞（CTLs）和自然杀伤细胞（NK细胞）的功能，从而帮助肿瘤实现免疫逃逸。

乳酸化修饰的酶学机制

乳酸化是一种动态可逆的修饰，由“书写器”（writer）、“擦除器”（eraser）和“阅读器”（reader）共同调控。

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  书写器（Writers）：负责催化乳酸基团转移到靶蛋白上。主要的乳酸转移酶包括p300、CBP、GCN5、TIP60、KAT8、HBO1以及新发现的AARS1/2等。它们利用乳酸辅酶A（lactyl-CoA）作为底物，将乳酸化修饰添加到特定的组蛋白（如H3K18、H3K9、H4K12）或非组蛋白上。
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  擦除器（Erasers）：负责去除乳酸化修饰。组蛋白去乙酰化酶HDAC1-3和sirtuin家族成员SIRT1-3被鉴定具有去乳酸化活性，它们能动态擦除乳酸化标记，恢复蛋白质的原始功能。
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  阅读器（Readers）：能够识别并结合乳酸化修饰，从而招募下游效应分子，执行特定的生物学功能。例如，DPF2、TRIM33和Brg1等蛋白可以识别组蛋白上的乳酸化标记，进而影响基因转录。

乳酸化在癌症中的重要作用

乳酸化修饰广泛参与调控肿瘤的多个恶性特征，包括增殖、代谢重编程、侵袭转移、免疫逃逸和治疗抵抗。

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  胃癌：H3K18乳酸化（H3K18la）可上调VCAM1，通过AKT-mTOR轴促进CXCL1表达，招募间充质干细胞和M2型巨噬细胞，导致免疫抑制。GLUT3通过调节LDHA促进乳酸产生和组蛋白乳酸化，进而促进上皮间质转化（EMT）。
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  结直肠癌：H3K18la增加METTL3的表达，激活JAK/STAT3轴，维持肿瘤浸润髓系细胞（TIMs）的免疫抑制功能。乳酸还可促进MRE11蛋白K673位点的乳酸化，增强DNA损伤修复，导致化疗耐药。
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  胰腺癌：p300介导的H3K18la富集于有丝分裂检查点调节因子TTK和BUB1B的启动子区，激活其转录，形成促进糖酵解的正反馈环，驱动肿瘤发生。
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  肝癌：乳酸通过乳酸化MOESIN的K72位点，促进FGFR3和TGF-β信号通路，诱导Treg生成和免疫抑制。SIRT3介导的CCNE2去乳酸化则能抑制肿瘤生长。
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  肺癌：H3K18la激活POM121转录，增强MYC核转运，进而促进PD-L1表达，实现免疫逃逸。乳酸化的APOC2（K70la）能稳定APOC2，导致游离脂肪酸（FFA）释放、Treg积聚和免疫治疗抵抗。
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  脑癌：肿瘤来源的乳酸通过MCT1/H3K18la信号通路增加TNFSF9表达，诱导巨噬细胞M2极化。乳酸化还通过上调CD39、CD73等免疫检查点分子促进免疫逃逸。
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  其他癌症：在食管癌、乳腺癌、宫颈癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌及血液淋巴系统癌症中，乳酸化均通过调控关键致癌基因、信号通路和免疫细胞功能，深刻影响肿瘤的进展和治疗反应。

靶向乳酸化的治疗策略

针对乳酸化过程的治疗策略呈现多元化，主要从四个层面进行干预：

1. 1.
   靶向乳酸产生：使用LDHA抑制剂（如草氨酸盐、Gossypol、FX11）、PKM2抑制剂（如芹菜素）或GLUT1抑制剂（如BAY876）来减少乳酸生成。
2. 2.
   靶向乳酸转运：使用MCT抑制剂（如AZD3965靶向MCT1，VB124靶向MCT4，Syrosingopine同时抑制MCT1/4）来阻断乳酸的细胞内外穿梭，破坏肿瘤细胞的代谢 symbiosis 和pH稳态。
3. 3.
   靶向乳酸本身及乳酸受体：利用乳酸氧化酶（LOX）消耗乳酸，或使用G蛋白βγ亚基抑制剂Gallein干扰乳酸受体信号。
4. 4.
   直接靶向乳酸化修饰：
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     抑制书写器：使用p300/CBP抑制剂（如A-485）、AARS1抑制剂（如L-丙氨酸）。
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     激活擦除器：使用SIRT1激动剂（如SRT2104）、SIRT3激动剂（如Honokiol）来增强去乳酸化活性。
   • •
     靶向特定乳酸化位点：开发针对特定蛋白乳酸化位点（如MRE11 K673la）的干预手段。

结论与展望

乳酸化修饰的发现，架起了细胞代谢与表观遗传调控之间的桥梁，是癌症研究领域的一个重要进展。尽管我们对乳酸化在肿瘤中的作用有了初步认识，但其完整的调控网络、在不同癌症中的特异性、以及与其他翻译后修饰（如乙酰化、泛素化）的交叉对话仍有待深入探索。对乳酸化“书写器”、“擦除器”和“阅读器”的进一步鉴定和功能研究，以及对乳酸化动态变化的高精度检测技术的开发，将有助于揭示新的肿瘤治疗靶点。未来，针对乳酸化通路的靶向治疗，尤其是与现有疗法（如化疗、放疗、免疫检查点抑制剂）的联合应用，有望为克服肿瘤耐药性和改善癌症患者预后提供新的策略。