子宫内膜息肉基因组图谱解析：HMGA1/2染色体重排与UBE2A突变驱动良性病变新机制

《Genome Medicine》：Genomic landscape of endometrial polyps

本研究针对子宫内膜息肉病因不明的临床难题，通过全基因组测序与表达谱分析，首次系统揭示其基因组特征。研究发现74%的息肉存在HMGA1/2染色体重排，导致基因过表达并激活下游PLAG1通路；同时发现UBE2A基因特异性突变新靶点，且存在KRAS、PIK3CA等癌症相关基因低频突变。该研究为息肉分子分型、恶性转化风险评估及靶向治疗提供了关键理论依据，发表于《Genome Medicine》。

　　

子宫内膜息肉是子宫腔内常见的局部增生病变，由腺体、间质和血管异常增殖形成，虽多为良性，却可引发异常子宫出血、不孕甚至恶性转化。尽管约10%的成年女性受其困扰，其发病机制长期模糊不清。传统观点认为雌激素失衡、炎症等因素参与其中，但驱动息肉形成的核心遗传事件始终未明。早期细胞遗传学研究曾提示染色体异常可能发挥作用，然而近年的靶向测序研究却未能重复相关发现，使得HMGA1/2等基因的重排作用存疑。这一矛盾凸显了全面基因组图谱解析的迫切性。

为攻克这一难题，Reinikka等人在《Genome Medicine》发表研究，对23例新鲜冷冻息肉样本进行全基因组测序（WGS）和全外显子测序（WES），整合RNA测序与免疫组化验证，同时扩大样本量至54例进行Sanger测序验证。研究重点关注体细胞突变、染色体重排、基因表达模式及蛋白水平变化，通过生物信息学工具（如MutationalPatterns、CNVkit、Delly）系统分析基因组变异。

突变特征揭示息肉高肿瘤突变负荷

研究发现息肉平均携带2149个体细胞突变，显著高于一般良性肿瘤，但突变等位基因分数（VAF）普遍较低（<0.1）。突变特征分析显示SBS1、SBS5、SBS40为主要签名，提示衰老相关过程主导突变积累。值得注意的是，功能性息肉与非功能性息肉的突变谱无显著差异，表明二者可能共享相似的分子发病机制。

癌症基因低频突变与UBE2A新驱动基因

体细胞突变分析识别出22个复发突变基因，包括KRAS（26%）、PIK3CA、PIK3R1、PTEN等子宫内膜癌经典驱动基因，但其VAF均低于0.1，提示突变可能局限于腺体细胞亚群。与此相反，UBE2A基因的突变呈现高VAF（平均0.28），且所有突变集中于编码区第6-8密码子（编码连续精氨酸）。体外验证发现该突变通过稳定蛋白结构可能增强功能，数据库检索进一步证实该区域在智力障碍综合征中亦为致病热点，提示UBE2A为息肉发生的新候选驱动基因。

HMGA1/2染色体重排为核心驱动事件

结构变异分析显示，74%的息肉存在平衡染色体重排，且以HMGA1（6p21.31）和HMGA2（12q14.3）为主要靶点。重排类型包括简单易位、复杂多染色体交换，但未引起大规模拷贝数变化。复发伴侣基因包括7p15.2（可能通过增强子劫持机制）、LRMDA、RAD51B和TRAF3IP2，这些基因在子宫平滑肌瘤中亦有类似报道。

基因表达与蛋白验证支持分子分型

RNA测序显示HMGA1重排息肉中HMGA1表达显著上调（log₂FC=1.06），而HMGA2重排组中PLAG1表达均显著升高（log₂FC>3）。免疫组化进一步证实重排息肉间质细胞中HMGA1/2蛋白过度表达，而上皮细胞中本底表达较高，提示重排事件起源于间质细胞。

结论与意义

本研究首次构建了子宫内膜息肉的高分辨率基因组图谱，明确HMGA1/2染色体重排为其核心驱动机制，颠覆了此前靶向测序的阴性结论。同时，UBE2A突变的发现为良性肿瘤致病基因库增添新成员。尽管息肉中癌症基因突变多为低频事件，但其与子宫内膜癌驱动基因的重叠提示部分息肉可能为癌前病变。该研究不仅深化了对息肉生物学本质的理解，更为未来开发非侵入性诊断标志物和靶向治疗（如HMGA2沉默疗法）奠定基础。此外，息肉与子宫平滑肌瘤在HMGA-PLAG1通路的相似性，暗示女性生殖道良性肿瘤可能存在共享治疗靶点。