计算机化认知训练通过下调瘤胃球菌-TMAO通路改善阿尔茨海默病认知功能

《Journal of Translational Medicine》：Computerized cognitive training enhances cognitive function in Alzheimer’s disease by downregulating Ruminococcus-TMAO pathway

本研究针对阿尔茨海默病(AD)患者肠道菌群-脑轴(MGB)干预策略有限的现状，开展了为期24周的单盲随机对照试验。研究发现计算机化认知训练(CCT)不仅能显著改善轻度认知障碍(MCI)和轻度AD患者的认知功能(ADAS-cog评分Cohen's d=1.57)，还能通过下调Ruminococcus torques组菌-TMAO通路，重塑前额叶功能连接(fNIRS)，为AD的多领域干预提供了新靶点。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)已成为严峻的公共卫生挑战。传统治疗手段效果有限，科学家们将目光投向了神秘的"肠脑轴"——肠道微生物与大脑之间错综复杂的通信网络。尽管大量研究表明肠道菌群失调与AD发病密切相关，但如何通过干预这一通路改善认知功能，仍是悬而未决的科学难题。

在这项发表于《Journal of Translational Medicine》的研究中，张文武团队独辟蹊径，提出了一个创新性假设：能否通过"自上而下"的脑部训练来反向调节肠道菌群？研究人员设计了一项为期24周的单盲随机对照试验，84名MCI或轻度AD患者被随机分配至计算机化认知训练(computerized cognitive training, CCT)组或常规治疗(treatment as usual, TAU)组。通过多维度的评估手段，包括神经心理学测试、功能性近红外光谱(functional near-infrared spectroscopy, fNIRS)、血浆氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide, TMAO)检测和肠道微生物组分析，系统探究了CCT对认知功能和肠道菌群-脑轴(microbiota-gut-brain axis, MGB)的影响。

研究采用的关键技术方法包括：1）随机对照试验设计，纳入84例MCI/轻度AD患者（来自重庆医科大学附属第一医院记忆门诊）；2）多维度评估体系（神经心理学量表、fNIRS脑功能成像、ELISA法检测血浆TMAO浓度）；3）16S rRNA基因V3-V4区测序分析肠道菌群；4）线性混合效应模型统计分析方法。

神经心理学结果

CCT组在主要结局指标ADAS-cog评分上表现出显著改善，这种改善从第4周开始显现（Cohen's d=0.674），并随着干预时间的延长持续增强，至第24周时效应量达到1.57。除全局认知外，CCT还在学习记忆（FCSRT、AVLT）、注意力（DST）、语言功能（BNT、VFT）等多个认知领域产生显著改善。亚组分析显示，轻度AD患者比MCI患者更早出现认知改善，提示疾病严重程度可能影响CCT的起效时间。

脑网络结果

fNIRS数据显示，CCT干预引起了前额叶功能连接(functional connectivity, FC)的重组。特别值得注意的是，BA45.R（右半球布罗卡区）与BA46.R（右背外侧前额叶）之间的功能连接显著减弱，而BA9.R与BA46.L之间以及BA9.L与BA6.L之间的连接增强。这些改变使得AD患者异常的大脑网络活动模式更接近于认知正常老年人，表明CCT可能通过调节神经可塑性来优化大脑的信息处理效率。

TMAO结果

基线时，AD患者血浆TMAO水平(17.732μmol/L)显著高于MCI患者(15.042μmol/L)。经过24周干预，CCT组血浆TMAO水平显著降低，与对照组相比平均差异为2.520μmol/L（Cohen's d=0.563）。亚组分析显示，这种降低效应在AD患者中尤为明显。

肠道微生物结果

肠道菌群分析发现，CCT干预有效抑制了瘤胃球菌(Ruminococcus torques group, R.torques)的扩增，而在对照组中该菌群的相对丰度明显上升。相关分析显示，R.torques的变化与认知改善（ADAS-cog评分，r=0.407）、神经精神症状（NPI评分，r=0.395）、TMAO水平（r=0.443）以及脑功能连接改变（r=0.449）均呈显著相关，是唯一与所有关键指标都相关的菌属。

MGB轴相关性结果

深入的相关性分析揭示了CCT干预下认知改善的潜在机制：认知训练可能通过调节前额叶功能连接，影响肠道菌群组成（特别是抑制R.torques的生长），进而降低血浆TMAO水平，最终实现认知功能改善。这一"脑-肠"双向调节通路为理解非药物干预对AD的疗效提供了新的理论框架。

讨论部分指出，本研究首次揭示了CCT通过调节R.torques-TMAO通路改善AD认知功能的新机制。R.torques作为一种具有促炎特性的黏膜降解菌，可能通过创造有利于TMA生成的环境，间接影响TMAO水平。而TMAO已被证明能够穿过血脑屏障，促进Aβ和tau蛋白聚集，加剧神经炎症和氧化应激反应。CCT可能通过"自上而下"的方式打破这一恶性循环，为AD治疗提供了新思路。

研究同时发现，执行功能等复杂认知领域的改善需要更长的干预时间（24周），提示CCT的效果具有时间依赖性和领域特异性。这为优化AD认知训练方案提供了重要参考：针对MCI和轻度AD患者，建议采用每天至少30分钟、每周5天、持续24周以上的多领域适应性训练方案。

尽管本研究存在单中心设计、缺乏干预后随访等局限性，但其创新性地将脑功能训练与肠道菌群调节联系起来，为AD的机制研究和治疗策略开发开辟了新方向。未来研究可通过多中心设计、加入活性对照组、采用全基因组测序等技术进一步验证和完善这一理论模型。

综上所述，这项研究不仅证实了CCT对AD认知功能的改善作用，更重要的是揭示了其作用机制与肠道菌群-脑轴密切相关，特别是通过下调R.torques-TMAO通路发挥治疗效应。这一发现为开发针对MGB轴的多领域AD干预策略提供了重要的理论和实验依据，有望为AD患者带来新的治疗希望。