综述：靶向巨噬细胞微环境的纳米疗法在动脉粥样硬化治疗中的应用

《Journal of Translational Medicine》：Nano-therapeutics targeting the macrophage-based microenvironment in the treatment of atherosclerosis

本综述系统阐述了以巨噬细胞为核心的动脉粥样硬化（AS）纳米治疗新策略。作者重点探讨了配体功能化纳米系统（如透明质酸（HA）、磷脂酰丝氨酸（PS）、硫酸葡聚糖（DS）修饰）、生物仿生纳米系统（巨噬细胞膜、血小板膜、细胞外囊泡（EVs））及光能疗法（光动力疗法（PDT）/光热疗法（PTT））在靶向斑块、调节巨噬细胞极化（M1/M2）、清除活性氧（ROS）、诱导胞葬作用（efferocytosis）等方面的应用。同时，综述强调了基于斑块微环境特征（如酸性pH、高ROS、高酶活性）的智能响应型纳米药物在实现精准药物递送、协同治疗及提升生物利用度方面的巨大潜力，为AS的临床治疗提供了创新视角。

　　

引言

动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）是一种主要影响大中型动脉的慢性炎症性疾病，是冠心病等缺血性心血管疾病的主要病理基础。在AS进展过程中，巨噬细胞通过调节炎症进程、斑块稳定性及周围免疫微环境，在促进或抑制AS发展中扮演着关键角色。因此，靶向巨噬细胞并消除斑块微环境中的促炎特征，成为减缓AS进展的新型治疗策略。随着对AS机制认识的深入，许多创新的纳米治疗系统被开发出来，旨在通过增强药物在靶病变部位的积累、提高生物利用度，从而实现更有效的治疗。

AS炎症微环境的形成机制

AS斑块微环境主要由细胞成分（内皮细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞等）和无细胞成分（低密度脂蛋白（LDL）、促炎细胞因子等）构成。其中，活性氧（ROS）的积累、局部缺氧导致的酸性微环境以及基质金属蛋白酶（MMPs）、透明质酸酶（HAase）和组织蛋白酶（Cts）等酶活性的升高，是脆弱斑块炎症微环境的三个主要特征。巨噬细胞作为斑块内的主要免疫细胞群体，通过极化为促炎的M1表型和抗炎的M2表型，在AS的病理过程中发挥双重调控作用。脂质及其衍生物（如氧化低密度脂蛋白（ox-LDL））可诱导巨噬细胞向M1表型极化，促进炎症进展。调控巨噬细胞极化、凋亡、自噬和胞葬作用，是减轻斑块负荷和炎症的有效策略。

靶向巨噬细胞的纳米治疗策略

鉴于巨噬细胞在AS中的核心作用，纳米治疗策略主要围绕巨噬细胞消融和功能重编程两方面展开。

配体功能化靶向系统

通过修饰能特异性结合巨噬细胞表面受体的配体，可实现纳米药物的主动靶向。例如，透明质酸（HA）修饰的纳米颗粒可靶向巨噬细胞表面的CD44受体；磷脂酰丝氨酸（PS）可作为“吃我”信号，通过清道夫受体B类I型（SR-BI）和CD36受体介导巨噬细胞的吞噬作用；硫酸葡聚糖（DS）则能靶向清道夫受体A（SR-A）。这些功能化纳米系统能显著提高药物在斑块部位的富集，增强治疗效果。

CD47-SIRPα轴调节纳米疗法

CD47与其在巨噬细胞上的受体信号调节蛋白α（SIRPα）结合，会抑制巨噬细胞对凋亡细胞的清除（胞葬作用）。阻断CD47-SIRPα信号通路可恢复缺陷的胞葬作用，增强对泡沫细胞的清除，从而抑制AS进展。例如，负载抗CD47抗体的血小板膜包被的介孔二氧化硅纳米颗粒（aCD47@PMSN）能促进巨噬细胞对坏死核心内细胞的清除，稳定斑块。

生物仿生纳米系统

利用巨噬细胞膜或血小板膜包被纳米颗粒，可赋予纳米药物天然的靶向能力和免疫逃逸特性。巨噬细胞膜仿生纳米颗粒能保留膜蛋白功能，靶向斑块内的炎症部位；血小板膜仿生纳米颗粒则利用血小板对活化内皮细胞和斑块内胶原的天然亲和力，实现靶向药物递送。此外，巨噬细胞来源的细胞外囊泡（EVs）作为天然纳米载体，也具有靶向递送药物的潜力。

光能衍生纳米治疗策略

光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT）是新兴的AS治疗手段。PDT利用特定波长的光激活光敏剂（如氯e6（Ce6）），产生ROS杀伤巨噬细胞；PTT则利用光热剂（如CuCo₂S₄、CoS_1.097）在近红外光照射下产生局部高热，消融炎症巨噬细胞。将PDT与PTT结合，或与化疗、声动力疗法（SDT）联用，可产生协同增效作用。

基于巨噬细胞微环境的响应性治疗策略

针对AS斑块微环境的特异性病理特征，设计刺激响应性纳米药物，可实现药物的精准释放。

ROS响应性纳米平台

利用硫缩酮、硫醚等ROS敏感键构建的纳米载体，可在斑块高ROS环境下裂解释药。同时，具有类酶活性（如过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）活性）的纳米酶可有效清除过量ROS，减轻氧化应激（OS）。例如，负载姜黄素（Cur）的ROS响应性纳米胶束，以及具有CAT活性的铂纳米酶（37pA-PtLNP），均能通过清除ROS和调节炎症来治疗AS。

pH响应性纳米系统

AS斑块的缺氧和糖酵解导致局部微环境呈酸性。pH响应性纳米材料（如含有羧基或胺基的聚合物）可在酸性条件下发生质子化/去质子化，实现药物控释。例如，负载辛伐他汀（SIM）的ZIF-8@HA纳米平台可在斑块酸性环境下分解释药；基于希夫碱键的纳米系统也能在酸性条件下水解，释放肝素（Hep）等药物。

纳米疗法临床转化的局限性

尽管纳米疗法在临床前研究中展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临挑战。目前常用的AS动物模型（如ApoE^-/-、LDLR^-/-小鼠）与人类AS在病变复杂性和形成时间上存在差异。纳米颗粒对斑块巨噬细胞的特异性靶向性、对全身免疫系统的潜在影响以及其在神经系统中的安全性仍需深入评估。此外，纳米材料与斑块微环境中生物分子（形成“生物分子冠”）的相互作用可能改变其体内行为，这也是未来研究需要关注的重点。

结论与展望

纳米医学为AS的诊断和治疗提供了新的机遇。通过表面功能化、生物仿生设计、微环境响应性药物释放以及多模式协同治疗，纳米药物能够实现精准靶向、增强疗效并减少副作用。随着对AS发病机制的深入理解和新颖生物纳米技术的不断发展，整合了新治疗策略的协同纳米系统有望在AS治疗中取得突破，未来将有更多纳米药物候选物进入临床试验，为AS的治疗开启新纪元。