胰岛素抵抗相关指标与遗传风险对肥胖前期/临床期人群心血管疾病的联合影响：英国生物样本库大型前瞻性队列研究

《Cardiovascular Diabetology》：Insulin resistance-related indices, genetic risk, and the risk of cardiovascular disease in individuals with preclinical or clinical obesity: a large prospective cohort study in the UK biobank

本研究针对肥胖前期/临床期人群心血管疾病（CVD）风险分层需求，系统评估了甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数及其复合指标（TyG-BMI、TyG-WC、TyG-WHtR）的预测价值。通过对英国生物样本库11.2万余人长达13.45年的随访发现，TyG-WC等指标与CVD风险呈显著正相关，且与遗传风险存在叠加效应。炎症、肝肾功能指标被证实为潜在中介通路。该研究为肥胖人群早期心血管风险干预提供了新型生物标志物和机制见解。

　　

在全球心血管疾病（CVD）负担持续加剧的背景下，肥胖作为关键可调控风险因素日益受到关注。传统体重指数（BMI）虽广泛应用，却难以精准反映脂肪分布特征和代谢活性。2025年《柳叶刀糖尿病与内分泌学委员会》创新性提出"肥胖前期"（preclinical obesity）与"临床期肥胖"（clinical obesity）的疾病分期框架，前者指单纯脂肪过度堆积，后者则伴随器官功能障碍。这一分类体系为深化肥胖相关心血管风险研究提供了新视角。

胰岛素抵抗（IR）作为肥胖核心病理机制，与CVD发生发展密切相关。然而临床实践中，IR评估金标准——高胰岛素正葡萄糖钳夹技术因操作复杂难以普及。近年来，甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数及其衍生指标（TyG-BMI、TyG-WC、TyG-WHtR）作为简便有效的IR替代标志物，已在高血压、糖尿病等代谢性疾病人群中展现预后价值。但这类指标在肥胖分期体系中的心血管预测效能，及其与遗传因素的交互作用尚属未知。

为填补这一空白，胡金玲等研究团队在《Cardiovascular Diabetology》发表大型队列研究，纳入英国生物样本库（UK Biobank）中11.2万余例肥胖前期/临床期参与者，中位随访13.45年。研究通过多变量Cox模型、限制性立方样条（RCS）等技术系统评估IR指标与CVD事件的关联，并创新性整合多基因风险评分（PRS）探讨遗传易感性修饰作用，进一步通过中介分析揭示潜在生物学通路。

关键研究方法概述

研究基于UK Biobank前瞻性队列，严格按肥胖分期标准纳入11.3万余名基线无CVD的参与者。TyG指数通过公式ln[TG(mg/dL)×葡萄糖(mg/dL)/2]计算，复合指标则结合BMI、腰围（WC）等人体测量参数。终点事件通过医疗记录链接获取，采用多变量调整Cox模型分析风险关联，通过净重分类改善指数（NRI）和综合判别改善指数（IDI）评估预测增量价值，并利用反事实框架进行中介效应分析。

IR相关指标与心血管事件的关联特征

研究发现除TyG指数外，所有IR复合指标均与总CVD风险显著正相关。TyG-WC表现最为突出，其最高四分位组风险比（HR）达1.41（95% CI 1.34-1.48）。针对冠心病（CAD），TyG-WC同样显示最强关联（Q4 vs Q1: HR=1.47）。剂量反应关系分析揭示TyG-BMI和TyG-WHtR与总CVD存在非线性关联，而TyG-WC呈现线性增长模式，提示其更适用于连续风险监测。

遗传风险的联合与交互作用

联合分析显示，高遗传风险叠加高IR指标者CVD风险显著攀升。TyG-WC与遗传风险存在相加交互作用（RERI=0.101），表明二者协同放大风险。这种"基因-代谢"双重高危人群的绝对风险差异达17.01/1000人年，凸显联合评估的临床必要性。

生物标志物的中介效应

中介分析证实，炎症标志物（C反应蛋白中介比例8.91%）、肝功能指标（γ-谷氨酰转移酶3.94%）及肾功能标志物（胱抑素C达16.33%）部分介导TyG-WC与CVD的关联。这为针对代谢性炎症和器官功能干预提供了理论依据。

结论与展望

本研究首次在肥胖分期框架下证实TyG-WC等IR指标对CVD的预测优势，其线性剂量反应关系更利于临床监测。发现遗传风险与IR指标的叠加效应，为精准预防提供新思路。生物标志物中介通路阐释了"胰岛素抵抗-器官损伤-心血管事件"的潜在机制。研究成果推动肥胖管理从单纯体重控制向多维度风险评估转变，TyG-WC有望成为基层医疗机构筛查心血管高危肥胖患者的实用工具。