糖化血红蛋白与心血管风险因素的交互作用：非糖尿病人群动脉粥样硬化性心血管疾病和全因死亡率的风险评估

《Cardiovascular Diabetology》：Interplay of glycated hemoglobin and traditional risk factors for the risk of atherosclerotic cardiovascular disease and all-cause mortality in people without diabetes

本研究针对非糖尿病人群中糖化血红蛋白（HbA1c）与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和全因死亡风险的关联尚不明确的问题，通过整合CARDIA、MESA、ARIC和FOS四大美国前瞻性队列的20,360名基线无糖尿病和ASCVD的成年人数据，中位随访16.7年。研究发现，即使在传统心血管风险因素（CVRFs）负担极端（0个或3个）的个体中，HbA1c水平升高（5.5-5.9%和6.0-6.4%）仍显著增加ASCVD事件（风险比HR分别为1.17和1.59）和全因死亡率（HR分别为1.14和1.35）的风险，且低HbA1c（<5.0%）也与死亡率升高相关。结果提示HbA1c检测有助于在非糖尿病人群中识别高危个体，对心血管疾病一级预防具有重要临床意义。

　　

在全球范围内，心血管疾病（CVD）是导致死亡的首要原因，其中动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）占据了相当大的负担。尽管传统心血管风险因素（CVRFs）如高血压、吸烟和血脂异常已被广泛用于风险评估，但在非糖尿病人群中，血糖水平的微妙变化——特别是糖化血红蛋白（HbA1c）——对心血管健康的长期影响仍存在争议。当前指南如美国 pooled cohort equations（PCE）和欧洲心脏病学会（ESC）指南并未将HbA1c纳入核心风险预测模型，部分原因是证据不足或结果不一致。尤其令人困惑的是，对于那些看似“低风险”的个体（即没有任何传统CVRFs），或相反，已有多重风险因素的个体，HbA1c的升高是否会进一步加剧心血管风险？同时，低水平的HbA1c（<5.0%）也被报道与死亡率增加相关，但其临床意义尚不明确。这些知识空白促使研究人员开展了一项大规模研究，以揭示HbA1c与CVRFs在非糖尿病人群中的复杂交互作用。

为了回答这些问题，研究人员开展了一项基于四大美国前瞻性队列（CARDIA、MESA、ARIC和FOS）的汇总分析，共纳入20,360名基线时无糖尿病和ASCVD的成年人，中位随访时间长达16.7年。研究采用多变量Cox比例风险回归模型，评估了不同HbA1c水平（<5.0%， 5.0-5.4%[参考]，5.5-5.9%， 6.0-6.4%）和不同CVRF负担（0， 1， 2或3个风险因素，包括血脂异常、吸烟和高血压）对ASCVD事件（包括致命和非致命性心肌梗死、卒中）和全因死亡率的影响。关键方法包括使用Kaplan-Meier曲线进行生存分析，计算事件发生率（每1000人年），并进行了广泛的敏感性分析（如排除早期事件以控制反向因果关系、竞争风险模型、多变量调整）和亚组分析（按性别和种族分层）。

研究结果

基线特征和事件发生率

研究人群平均年龄57.1岁，56.2%为女性，21.9%为黑人。随着CVRF负担的增加，个体的代谢状况（如BMI、HbA1c）显著恶化（所有P <0.001）。

随访期间共记录了3592例ASCVD事件（17.6%）和6627例死亡（32.6%）。事件发生率随CVRF负担和HbA1c水平的升高而显著增加。例如，在拥有3个CVRFs且HbA1c ≥6.0%的个体中，ASCVD事件发生率和全因死亡率分别高达32.9和46.1每1000人年，远高于无CVRFs且HbA1c <5.0%的个体（3.9和8.0每1000人年）。

HbA1c和CVRF负担与风险的独立关联

多变量调整模型显示，较高的HbA1c水平与ASCVD和全因死亡率风险增加显著相关。与HbA1c 5.0-5.4%相比，HbA1c 5.5-5.9%和6.0-6.4%的ASCVD风险比（HR）分别为1.17和1.59，全因死亡风险的HR分别为1.14和1.35。同时，CVRF负担的增加也独立地显著升高风险。HbA1c <5.0%同样与全因死亡率风险升高相关（HR 1.17）。

HbA1c与CVRF负担的交互作用及分层分析

研究的关键发现在于，即使在CVRF负担的极端情况下（0个或3个风险因素），较高的HbA1c水平（≥5.5%）仍然预示着更高的ASCVD和死亡风险。

例如，在无任何CVRFs的个体中，HbA1c 5.5-5.9%和6.0-6.4%的ASCVD风险HR分别为1.26和1.68；在拥有3个CVRFs的个体中，相应的HR分别为1.22和2.00。全因死亡率也观察到类似的趋势。亚组分析揭示了一个重要的种族差异：HbA1c ≥5.5%与死亡风险增加的相关性在非黑人个体中显著，但在黑人个体中未达到统计学意义（交互作用P <0.001）。

敏感性分析的稳健性

一系列敏感性分析，包括排除随访前3年的事件、使用竞争风险模型、调整个体CVRF而非汇总负担、调整教育水平和C反应蛋白（CRP）、使用不同的高血压定义以及多重插补处理缺失数据，均证实了主要结果的稳健性。使用美国糖尿病协会（ADA）或加拿大/英国指南定义的糖尿病前期（prediabetes）也一致显示出与不良结局的显著关联。

结论与讨论

本研究通过大规模前瞻性数据证实，在非糖尿病人群中，即使HbA1c水平处于糖尿病前期范围（5.5-6.4%），也是ASCVD和全因死亡的独立危险因素，且这种关联不受传统CVRF负担的影响。这意味着，无论个体的传统风险因素状况如何（从无任何风险因素到多重风险因素），检测HbA1c都有助于识别那些看似健康或已属高危但实际上心血管风险更高的人群。此外，研究还发现了低HbA1c（<5.0%）与全因死亡率之间的J形关联，提示极低的HbA1c可能反映了潜在的非血糖相关健康状况，如红细胞寿命缩短、营养不良或合并症等。

研究的深刻意义在于其对临床实践的启示。当前的心血管风险预测模型（如PCE）和指南（如ESC指南）并未充分重视非糖尿病范围内的HbA1c。本研究结果强烈建议，应将HbA1c检测纳入非糖尿病人群的心血管风险分层体系，特别是对于传统风险因素极端（极高或极低）的个体。这有助于早期识别高危人群，并通过生活方式干预或必要时启动降糖治疗来预防心血管事件。然而，研究中观察到的种族差异（HbA1c与死亡风险的关联在黑人个体中不显著）也提示，需要进一步研究非血糖因素对HbA1c的影响，以及开发可能更适用于不同种族群体的血糖监测指标（如糖化白蛋白）。

总之，这项发表在《Cardiovascular Diabetology》上的研究为HbA1c在非糖尿病人群心血管疾病一级预防中的价值提供了强有力的证据。它强调了超越传统风险因素、关注血糖稳态细微变化的重要性，为未来更新临床指南和优化个体化风险预测模型奠定了坚实的基础。