综述：解锁乳酸在危重患者中的代谢和抗炎治疗潜力

《Critical Care》：Unlocking the metabolic and anti-inflammatory therapeutic potential of lactate in critically ill patients

本综述系统阐述了乳酸从传统代谢废物到多功能治疗剂的范式转变，重点探讨了其在脓毒症、急性心力衰竭和脑损伤等危重疾病中的治疗潜力。文章详细分析了乳酸作为能量底物（通过“乳酸穿梭”机制）、信号分子（通过GPR81/HCAR1受体）以及抗炎介质的作用机制，并总结了超渗钠乳酸（HSL/HMSL）在改善血流动力学、减轻炎症和支持器官功能方面的临床前及临床研究证据，为重症医学代谢治疗提供了新视角。

　　

乳酸生理学：从代谢废物到治疗明星的华丽转身

乳酸（C₃H₅O₃^-）与乳酸酸（C₃H₅O₃⁺H⁺）构成一对酸碱对，其pK_A为3.90，因此在人体生理pH值7.40环境下，乳酸是主要存在形式。自然界中存在两种乳酸对映体，其中左旋形式[L(+)-乳酸]是糖酵解过程中主要产生的形式，也是临床检测和本综述讨论的重点。

在生理和有氧条件下，细胞通过胞质乳酸脱氢酶（cLDH）持续地将糖酵解产物丙酮酸转化为乳酸。这一过程对于葡萄糖的持续氧化至关重要，因为它使得烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）得以从其还原形式NADH再生，从而维持糖酵解通量。这表明乳酸的产生是正常细胞功能的重要组成部分。

乳酸在生物体内扮演着能量来源、糖异生前体以及被称为“乳酸激素”的信号分子的多重角色，由此定义了“乳酸穿梭”概念。

单羧酸转运蛋白（MCTs）家族参与乳酸的转运。这种穿梭既可以在细胞水平（如乳酸从细胞质进入线粒体或过氧化物酶体）发生，也可以在不同器官之间（如大脑中的星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭、心脏、骨骼肌、肝脏涉及的科里循环以及肾脏）进行。

除了能量代谢，乳酸还通过作用于多种细胞上存在的GPR81（或称羟基羧酸受体1，HCAR1）受体，在调节炎症方面发挥关键作用。该受体能感知代谢信号，有助于减少脂肪分解和炎症。

重症监护室中使用的乳酸溶液

目前可供临床使用的含乳酸液体较少，这些液体通常氯离子含量降低或可忽略不计，称为平衡液，从而最大限度地降低高氯血症及相关副作用的风险。其中，林格氏乳酸液含有29 mmol/L乳酸，渗透压为278 mOsmol/L，在医院病房，尤其是围手术期和ICU内广泛使用。乳酸也有摩尔浓度的形式（超渗钠乳酸，HSL）商用，例如主要含1000 mmol/L乳酸和1000 mmol/L钠的S-对映体形式，或含2000 mmol/L乳酸和2000 mmol/L钠的外消旋混合物。后者因含钠量加倍而可能产生渗透压后果。

乳酸与危重疾病：从标志物到治疗剂的角色演进

乳酸给药与脓毒症

脓毒症是全球主要死亡原因之一，高乳酸血症被认为是脓毒症预后不良的标志。在脓毒症休克中，高乳酸血症越来越多地归因于高代谢状态，结合了交感-肾上腺驱动的糖酵解和炎症相关的丙酮酸脱氢酶抑制。

实验模型研究表明，HSL输注在内毒素性猪模型和盲肠结扎穿孔诱导的大鼠脓毒症模型中，能显著改善平均动脉压、心指数、微循环、肾功能、心脏功能，并降低促炎细胞因子水平，显示出代谢和抗炎作用。然而，一项在绵羊高动力性脓毒症休克模型中的研究报道了潜在有害结果，这可能与复苏策略延迟和剂量较低有关。

临床研究方面，在登革热休克综合征儿童中进行的单盲试验表明，与RL相比，HMSL给药能显著降低内皮功能障碍和净钠水正平衡。在脓毒症儿科人群中的另一项开放标签随机研究表明，HSL给药能带来更好的乳酸清除率和更低的液体过负荷发生率。一项法国开放标签试点研究正在评估摩尔钠乳酸输注在脓毒症休克管理中的效用。

乳酸给药与急性心力衰竭

心肌梗死是发病率和死亡率的主要原因。在缺血期间，乳酸产生增加。乳酸积累已被证明可通过激活乙酰辅酶A羧化酶促进脂肪酸合成而非氧化。

实验研究表明，在出血性休克大鼠模型中，用乳酸灌注离体心脏可增加心脏工作和效率。在心肌梗死小鼠模型中，乳酸输注显示出心脏保护特性。在猪心源性休克模型中，HSL给药可显著增加心输出量，改善心室-动脉耦合效率，并增强线粒体复合物I活性。

临床研究中，在ST段抬高型心肌梗死患者中，使用RL进行冠脉再灌注的队列研究报道了良好的结局。称为乳酸富血后处理（PCLeB）的策略似乎能减轻再灌注损伤。在冠状动脉旁路移植术患者中，HMSL输注与改善心脏性能和负性术后体液平衡相关。在急性心力衰竭患者中的试点随机对照试验表明，HMSL输注24小时可显著改善心脏功能。

乳酸与脑损伤

乳酸是大脑在休息、运动、严重低血糖或急性脑损伤情况下的首选代谢物。脑损伤时，大脑葡萄糖代谢发生转变，乳酸产生和消耗增加。

实验模型表明，在大鼠创伤性脑损伤模型中，HMSL给药能显著降低颅内高压并增加脑组织氧分压。在猪心脏骤停模型中，HMSL给药可降低脑损伤标志物水平。在家兔缺氧心脏骤停模型中，HMSL改善了瞳孔反应性并降低了星形细胞损伤标志物。新生大鼠缺氧-缺血模型数据显示，乳酸能减少脑损伤体积并改善行为障碍。

临床研究方面，在获得性脑损伤患者中，HSL输注可改善脑灌注和脑葡萄糖可用性。在创伤性脑损伤伴颅内高压患者中，HMSL给药能更显著和持久地降低颅内压。一项随机研究正在评估心脏骤停期间HSL给药对减少脑损伤的作用。

这些效应归因于乳酸的渗透效应（如脑水流失）和代谢效应（如增加脑葡萄糖可用性、减少神经元损伤标志物），后者可能由酮体（如β-羟基丁酸）介导。

结论

当前证据呼吁重新评估乳酸在重症监护中的作用——不仅仅是作为生物标志物，而是作为潜在的治疗剂。其代谢、抗炎和信号特性为危重患者的器官支持提供了有前景的途径。使用超渗钠乳酸的临床研究 consistently 报告了良好的安全性。因此，需要进行范式转变：未来的研究应超越乳酸清除，探索其作为辅助或替代治疗策略的靶向给药。必须优先进行大规模随机试验和机制研究，以确定最佳剂量、时机和患者选择。充分利用乳酸的治疗潜力可能会显著扩大重症监护医学当前的武器库。