卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及化疗新辅助治疗IIIA(N2)期非小细胞肺癌的II期试验：病理缓解率65%的安全有效性探索

《BMC Medicine》：Efficacy and safety of neoadjuvant camrelizumab and apatinib combined with chemotherapy in stage IIIA (N2) NSCLC: a multi-center, single-arm, phase II trial

针对可切除IIIA(N2)期NSCLC患者术后高复发难题，本研究开展卡瑞利珠单抗(抗PD-1)联合阿帕替尼(抗血管生成)及化疗的新辅助治疗探索。结果显示主要病理缓解(MPR)率达65.0%，病理完全缓解(pCR)率达40%，且安全性可控，为局部晚期NSCLC提供了极具潜力的术前治疗新策略。

　　

在肺癌治疗领域，非小细胞肺癌(NSCLC)占据了约85%的病例，其中约30%的患者在初诊时即为III期。这一阶段的疾病具有高度异质性，特别是IIIA(N2)期患者，尽管理论上具有手术机会，但术后复发率高达30%-77%，长期生存率始终徘徊在20%-25%左右。这种严峻的治疗困境主要源于术后残留的微转移病灶，它们如同潜伏的"定时炸弹"，随时可能引发疾病复发。

传统的新辅助化疗虽能一定程度上缩小肿瘤、提高手术切除率，但效果有限。随着免疫治疗时代的到来，程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂为肺癌患者带来了新希望。卡瑞利珠单抗作为我国自主研发的PD-1抑制剂，在晚期肺癌的CameL和CameL-Sq等III期临床试验中已证实其与化疗联合的生存获益。与此同时，抗血管生成药物阿帕替尼通过靶向血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)，不仅能抑制肿瘤血管生成，还能调节肿瘤免疫微环境，与免疫治疗产生协同增效作用。

那么，将化疗、免疫治疗和抗血管生成治疗这三种不同机制的疗法有机结合，用于可切除IIIA(N2)期NSCLC的新辅助治疗，是否会产生"1+1+1>3"的效果？这正是赵丽兰等研究人员在《BMC Medicine》上发表的最新研究试图解答的核心问题。

为了验证这一创新性治疗策略的可行性和有效性，研究团队设计了一项多中心、单臂、II期临床试验，在福建省内4家医疗中心共同开展。研究严格纳入经病理确诊为IIIA(N2)期的NSCLC患者，所有入组患者均接受卡瑞利珠单抗(200mg，每3周一次)联合阿帕替尼(250mg，每日一次)及铂类双药化疗方案的治疗。治疗2-4个周期后，由多学科团队评估手术可行性，并在治疗结束后4-6周内实施手术。研究主要终点设定为主要病理缓解(MPR)率，即术后标本中残留肿瘤细胞≤10%的患者比例。

患者特征与治疗实施

从2021年8月4日至2023年10月8日，研究共纳入31例患者，其中男性28例，女性3例，中位年龄63岁。值得注意的是，77.4%的患者为鳞状细胞癌，93.5%伴有T2疾病，且61.3%的患者为PD-L1阴性表达，这为评估该联合方案在免疫治疗相对不敏感人群中的疗效提供了独特视角。

手术结果分析

截至2024年4月15日数据截止时，31例患者中有20例(64.5%)成功接受了手术切除。所有手术患者均实现了R0切除(完全切除)，其中55%的病例通过电视辅助胸腔镜手术(VATS)完成，但部分因操作困难中转开胸。术后中位住院时间为6天，并发症发生率为40%，以气胸最为常见，但无手术相关死亡病例。

治疗疗效评估

影像学评估显示，该联合方案展现出显著的抗肿瘤活性。87.1%的患者达到部分缓解(PR)，疾病控制率(DCR)高达93.5%，临床降期率为19.4%。更为重要的是病理学评估结果：在接受手术的20例患者中，MPR率达到65.0%，其中pCR率(完全病理缓解)达到40%。这意味着近三分之二的患者肿瘤细胞残留不足10%，而五分之二的患者手术标本中已检测不到存活肿瘤细胞。

安全性与耐受性

安全性方面，所有患者均经历了治疗相关不良事件(TRAE)，但大多数为轻度可控。最常见的不良事件包括疲劳(61.3%)、恶心(54.8%)和白细胞计数下降(51.6%)。3-4级不良事件发生率为61.3%，主要以骨髓抑制为主，这些情况通常在观察或药物治疗后短期内恢复正常。免疫相关不良事件(irAE)发生率为80.6%，但仅1例患者出现4级γ-谷氨酰转移酶(GGT)升高，无治疗相关死亡发生。

治疗周期与疗效关系

进一步分析发现，不同治疗周期数似乎对病理缓解率产生影响。接受2、3、4周期治疗患者的pCR率分别为40%、50%和25%，MPR率分别为80%、80%和25%。但由于各亚组样本量有限，这一发现仍需更大规模研究验证。

研究意义与创新价值

该研究的创新性主要体现在三个方面：首先，这是首个专门针对病理确诊IIIA(N2)期NSCLC患者，探索化疗、免疫治疗和抗血管生成治疗三联方案新辅助治疗的前瞻性研究；其次，即使在PD-L1阴性患者占多数的情况下，该方案仍展现出优异的病理缓解率，提示其可能克服免疫治疗耐药问题；最后，研究证实了这一强化治疗方案的可操作性和安全性，未增加手术风险或并发症。

与既往研究相比，本研究的MPR和pCR率优于单纯免疫化疗或双免疫联合方案，如TD-FOREKNOW试验中卡瑞利珠联合化疗的MPR率为65.1%，pCR率为32.6%，而本研究在相似人群中通过加入阿帕替尼进一步将pCR率提升至40%。抗血管生成药物可能通过血管正常化和免疫微环境调节，增强了化疗和免疫治疗的协同效应。

当然，本研究也存在一定局限性，如单臂设计无法直接比较不同方案的优劣，样本量相对较小，且缺乏足够的生物标志物分析来预测疗效。此外，长期生存数据尚未成熟，需进一步随访确认病理缓解是否转化为生存获益。

结论与展望

这项II期临床研究为局部晚期NSCLC的新辅助治疗提供了重要循证医学证据。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及化疗的三联方案在IIIA(N2)期患者中展现出卓越的病理缓解率和可控的安全性，标志着肺癌围手术期治疗进入了一个新的阶段。未来需要III期随机对照试验进一步验证这一策略的优越性，并探索能够预测疗效的生物标志物，为实现个体化精准治疗奠定基础。对于外科医生和肿瘤内科医生而言，这一研究成果意味着可切除IIIA(N2)期NSCLC的治疗模式可能迎来重要变革，为改善这一高危人群的长期预后带来新希望。