HERV-K包膜蛋白在非霍奇金淋巴瘤患者中诱导特异性体液免疫应答的机制与临床意义研究

《Current Microbiology》：HERV-K Envelope Induce a Humoral Response in Non-Hodgkin Lymphoma Patients

本研究针对HERVs在血液恶性肿瘤中的作用机制不明确的问题，通过ELISA和qPCR技术分析了NHL和MM患者对HERV-K/HERV-H包膜蛋白的体液免疫应答。结果显示NHL未治疗患者对HERV-K env_su19-37和env_su109-126表位产生显著增强的抗体反应，而治疗后患者反应减弱，提示HERV-K特异性抗体可能作为NHL的潜在生物标志物，为肿瘤免疫诊断提供了新思路。

　　

在血液恶性肿瘤研究领域，非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma, NHL）和多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）作为两种常见的恶性疾病，其发病机制至今尚未完全阐明。近年来，人类内源性逆转录病毒（Human Endogenous Retroviruses, HERVs）在肿瘤发生发展中的作用逐渐受到关注。这些古老的病毒序列约占人类基因组的8%，虽然大多数HERVs因突变而失去活性，但某些家族如HERV-K和HERV-H仍保持转录活性，并在多种肿瘤中异常表达。

特别值得注意的是，既往研究发现HERV-K在淋巴瘤患者血液中呈现高转录活性，但其在免疫应答中的具体作用机制尚不明确。与此同时，多发性骨髓瘤作为浆细胞恶性肿瘤，其免疫抑制微环境可能影响HERVs相关免疫应答的检测。这些科学问题促使意大利萨萨里大学的研究团队开展了针对性的探索，相关成果发表于《Current Microbiology》期刊。

研究人员采用了多学科交叉的研究策略，主要技术方法包括：通过间接酶联免疫吸附试验（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA）检测106例NHL和MM患者及匹配健康对照者血浆中对HERV-K env_su19-37、env_su109-126和HERV-H env_su229-241表位的免疫球蛋白G（Immunoglobulin G, IgG）抗体水平；利用定量实时聚合酶链反应（quantitative Polymerase Chain Reaction, qPCR）分析外周血单核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMCs）中HERV-K包膜基因表达；所有样本均来自萨萨里大学医院血液科经伦理审查的临床队列。

抗体反应分析结果

在NHL患者中，未治疗组（NHL-UT）对HERV-K env_su19-37（p<0.0001）和env_su109-126（p=0.0002）表位表现出显著高于健康对照的抗体反应，而治疗后患者（NHL-T）的抗体水平明显下降。与此形成对比的是，针对HERV-H env_su229-241的表位，虽然组间存在差异（p=0.0101），但NHL-UT与健康对照之间未达统计学显著性。为进一步验证反应特异性，研究人员检测了干扰素调节因子5（Interferon Regulatory Factor 5, IRF5）表位的抗体水平，发现NHL-UT与健康对照无显著差异，排除了非特异性免疫激活的可能。

多发性骨髓瘤患者的抗体反应特征

在MM队列中，虽然未治疗患者（MM-UT）对HERV-K表位的抗体水平高于治疗组（MM-T），但与健康对照相比均无显著提升。值得注意的是，MM治疗组患者对所有检测表位的抗体滴度均低于健康对照，这可能反映了MM疾病本身及治疗导致的免疫抑制状态。

基因表达分析结果

令人意外的是，尽管NHL-UT患者表现出显著的体液免疫应答，但PBMCs中HERV-K包膜基因的qPCR检测却未发现组间表达差异（p=0.1373）。MM患者中也观察到类似趋势（p=0.0559），提示抗体反应与基因表达水平之间可能存在解离现象。

研究结论与讨论部分指出，HERV-K特异性抗体反应在NHL中的升高可能与病毒RNA和病毒样颗粒的释放有关，这些病毒成分被免疫系统识别为"非我"抗原而触发体液免疫。尤其值得注意的是，爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr Virus, EBV）等环境共因子可能通过诱导HERV长末端重复序列（Long Terminal Repeats, LTRs）去甲基化而增强HERV转录，同时HERV-K18编码的超抗原可能引起B细胞非特异性激活，这为解释抗体反应与基因表达不一致的现象提供了合理机制。

该研究的创新性在于首次系统比较了HERV-K和HERV-H在两种主要血液恶性肿瘤中的体液免疫特征，并提出HERV-K包膜蛋白特异性抗体可能作为NHL的潜在诊断生物标志物。然而，在MM中由于免疫抑制微环境的影响，体液免疫应答的检测价值有限，提示需要开发更敏感的方法来探索HERVs在该疾病中的作用。这些发现不仅深化了对HERVs在肿瘤免疫中作用机制的理解，也为未来肿瘤免疫治疗策略的开发提供了新的视角。