血浆IL-6、IL-8和IL-10作为晚期胃癌PD-1阻断免疫化疗疗效预测因子的临床研究

《Clinical and Experimental Medicine》：Plasma IL-6, IL-8 and IL-10 as predictors of response to PD-1 blockade immunochemotherapy in advanced gastric cancer

本研究针对晚期胃癌（AGC）患者对PD-1抑制剂免疫化疗反应率有限的临床难题，通过流式细胞术定量分析269例患者血浆细胞因子水平。研究发现IL-6、IL-8和IL-10在免疫化疗无应答组显著升高，多因素分析证实三者均为独立风险因素（OR值分别为1.135、1.047、1.651），联合检测AUC达0.915。该成果为AGC免疫治疗提供了可动态监测的血浆生物标志物体系，对实现个体化治疗具有重要临床转化价值。

　　

当免疫检查点抑制剂掀开肿瘤治疗新篇章时，晚期胃癌患者却面临残酷的现实：仅有部分人群能从PD-1阻断治疗中获益。尽管PD-L1表达被用作生物标志物，但其预测效能有限，响应率徘徊在40%-60%之间。传统影像学评估存在延迟性，血清肿瘤标志物特异性不足，组织活检又难以动态监测。这种"盲选"模式导致患者可能承受不必要的免疫相关不良反应和经济负担，凸显出开发实时、微创预测工具的紧迫性。

在这项发表于《Clinical and Experimental Medicine》的研究中，杨馥萌团队将目光投向细胞因子网络——这些免疫系统的信使分子在肿瘤微环境中扮演着双重角色。研究团队纳入269例III-IV期胃癌患者，其中117例接受PD-1抑制剂联合化疗（免疫化疗组），152例接受单纯化疗（对照组）。通过流式细胞术精准量化12种细胞因子浓度，首次系统揭示IL-6、IL-8、IL-10在免疫化疗应答预测中的协同价值。

关键技术方法

研究采用多中心队列设计（连云港市第二人民医院/江苏大学附属医院），通过RECIST 1.1标准评估疗效。使用NovoCyte流式细胞仪检测血浆细胞因子，采用直接夹心免疫分析法，通过荧光微球-生物素化抗体-藻红蛋白标记链霉亲和素三级检测系统保证灵敏度。统计运用二元逻辑回归分析独立风险因素，ROC曲线评估预测效能。

血浆细胞因子谱的特征分析

与健康对照组相比，晚期胃癌患者血浆中IL-6、IL-8和IL-10浓度显著升高（P<0.05），而其他9种细胞因子（IL-2、IL-4、IL-5等）未显示统计学差异。这一发现提示特定炎症因子网络在胃癌进展中的特异性激活。

治疗反应与细胞因子动态关联

在免疫化疗无应答组（n=40）中，IL-6、IL-8、IL-10水平显著高于化疗对照组和应答组（n=77）（P<0.05），而对照组与应答组间无显著差异。这表明细胞因子升高并非单纯反映肿瘤负荷，而是与免疫治疗耐药机制特异性相关。

多因素回归验证预测价值

二元逻辑回归模型显示，IL-6（OR=1.135，95%CI 1.042-1.237）、IL-8（OR=1.047，95%CI 1.002-1.094）和IL-10（OR=1.651，95%CI 1.225-2.224）均为免疫化疗反应的独立预测因子（P<0.05）。这一发现从统计学角度确认了三者作为风险分层指标的可靠性。

联合检测提升临床实用性

ROC曲线分析表明，三因子联合检测的AUC达0.915（95%CI 0.866-0.965），显著优于单一指标（IL-8 AUC=0.855，IL-6 AUC=0.832，IL-10 AUC=0.799）。这种"细胞因子签名"为临床决策提供了超越传统标志物的预测精度。

讨论与展望

该研究突破性地证实血浆细胞因子可作为PD-1阻断治疗的"液态活检"指标。其机制可能在于：IL-6促进髓源性抑制细胞（MDSC）扩增，IL-8招募中性粒细胞构建免疫抑制微环境，IL-10直接抑制T细胞功能。三者共同构成免疫抑制网络，削弱PD-1抑制剂疗效。与既往研究相比，本工作创新性地发现免疫化疗应答者细胞因子水平与化疗患者相当，而非应答者呈现特异性升高，提示这些分子可能直接参与耐药机制而非仅反映肿瘤负荷。

研究局限性包括单时间点检测未能揭示动态变化规律，样本量限制亚组分析效力，治疗方案异质性可能引入偏倚。未来需开展前瞻性研究验证细胞因子指导的治疗策略，并探索其与组织免疫微环境的相关性。

这项研究为晚期胃癌免疫治疗精准化提供了重要工具。通过简单抽血检测即可在治疗早期识别潜在应答者，避免无效治疗带来的毒副作用和经济损失。三种细胞因子构成的生物标志物体系不仅具有预测价值，其涉及的炎症通路更为联合治疗策略开发指明方向——例如IL-6/JAK抑制剂与PD-1阻断剂的联用方案。随着个体化医疗时代到来，这种基于血液免疫指标的预测模型有望成为胃癌免疫治疗的标准伴随诊断工具，最终实现"在正确的时间为正确的患者选择正确的疗法"的精准医疗愿景。