综述：从症状量表到监管终点：骨髓增殖性肿瘤患者报告结局指标的演变与临床影响

《Clinical and Experimental Medicine》：From symptom scales to regulatory endpoints: the evolution and clinical impact of patient-reported outcome measures in myeloproliferative neoplasms

本综述系统回顾了骨髓增殖性肿瘤（MPNs）患者报告结局指标（PROMs）的演变历程。文章重点阐述了MPN特异性症状评估工具（如MF-SAF、MPN-SAF TSS）的开发、验证及其在关键临床试验（如COMFORT、MOMENTUM）中作为监管终点（如TSS50）的应用，强调了这些工具在推动JAK抑制剂（如ruxolitinib, momelotinib）获批和实现以患者为中心的精准医疗中的核心作用。文章也指出了当前挑战（如临床整合不足）和未来方向（如连续变量分析）。

　　

引言

在精准医疗和以患者为中心的医疗模式不断发展的背景下，健康结局的评估已超越传统的实验室和影像学结果。患者报告结局（PROs）作为直接来自患者、未经临床医生或他人解释的健康状况报告，已成为量化疾病主观影响不可或缺的工具。用于收集PRO数据的工具，即患者报告结局指标（PROMs），使得对症状、功能状态和健康相关生活质量（HRQoL）进行结构化、有效和可重复的评估成为可能。费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤（MPNs）是一类主要由Janus激酶（JAK）-信号转导和转录激活因子（STAT）信号通路失调驱动的慢性血液恶性肿瘤。其异常活化导致独特的、负担沉重的症状谱，包括脾肿大相关症状、炎症细胞因子介导的全身症状以及微血管功能障碍相关症状。这些症状持续存在、异质性强，并深刻影响HRQoL，使得MPNs成为症状驱动型恶性肿瘤的典型代表。

PROMs在MPNs中的临床相关性

MPNs的症状负担具有复杂性和多变性。早期一项针对1179名患者的网络调查显示，80.7%的患者报告疲劳，52.2%报告瘙痒，49.2%报告盗汗。大型观察性研究，如MPN Landmark调查和德国研究组MPN生物登记处（GSG-MPN）的研究，进一步证实了患者自我报告的症状严重程度常被医生低估，凸显了PROMs在弥合临床评估与患者体验之间差距的关键作用。症状负担在不同MPN亚型间也存在显著异质性。原发性骨髓纤维化（PMF）患者通常报告最高的症状严重程度，而真性红细胞增多症（PV）和原发性血小板增多症（ET）患者的总体症状评分相近，但PV患者更常报告瘙痒。此外，症状负担还存在性别、年龄差异和随时间波动的特点。尽管许多MPN患者（尤其是PV和ET）长期生存率良好，但持续的症状负担显著影响其HRQoL和日常工作能力，形成了“生存期长但痛苦深重”的悖论，这迫切需要使用PROMs来评估非血液学结局。

MPNs中PROMs的开发与验证

PROs涵盖所有患者报告的健康信息，而HRQoL是PROs的一个子领域，关注“疾病及其后续治疗对患者功能的影响，由患者感知”。在MPNs中，根据测量目标（如评估整体健康状况、个体症状负担或支持监管和经济评估）选择合适的PROMs。这些工具大致可分为三类：多维癌症特异性HRQoL工具（如EORTC QLQ-C30、HM-PRO、PROMIS）、效用导向的通用HRQoL工具（如EQ-5D、SF-36）以及单症状或MPN症状特异性工具（如BFI、FACT系统）。与通用工具相比，MPN症状特异性PROMs旨在捕捉该疾病独特的病理生理学表现。其开发通常包括概念框架构建、项目生成与认知测试以及试点测试。基于共识的健康测量工具选择标准（COSMIN）框架建议，经过验证的PROMs应具备稳健的心理测量学特性，包括内容效度、结构效度、内部一致性和重测可靠性等。

MPN症状特异性PROMs的演变

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  MF-SAF的早期发展：2009年开发的原始MF-SAF是首个用于系统评估MF症状负担的疾病特异性工具。它是一个包含20个项目的混合工具，结合了结构化症状评分（包括9项BFI疲劳评估和9项MF核心症状）、全球QoL评分和开放式问题。
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  面向监管的改进：MF-SAF v2.0：为符合美国FDA监管标准，MF-SAF在2011年被修订为MF-SAF v2.0，用于关键III期COMFORT-I试验（ruxolitinib对比安慰剂）。其主要修改包括排除BFI疲劳项目、发热/体重减轻等变异性低的项目以及全球QoL项目，以聚焦症状特异性评估。所有项目统一采用24小时回忆期。总症状评分（TSS）由6个核心症状项目得分相加计算。在该试验中，TSS₅₀（即TSS较基线降低≥50%的患者比例）成为衡量显著症状改善的关键二元终点。
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  扩展至MPN-SAF和MPN-SAF TSS：为应对PV、ET和MF的症状异质性，2011年开发了MPN-SAF。随后，将其精简为10个项目的MPN-SAF TSS（又称MPN-10），包含9个非QoL症状项目和1个BFI衍生的疲劳项目，总分0-100分。因其简洁、可靠和跨文化适应性，已成为临床试验和观察性研究的标准PROM。
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  后期JAK抑制剂试验中修改的MPN-SAF TSS版本：在pacritinib的PERSIST试验和momelotinib的SIMPLIFY试验中，使用了修改版的MPN-SAF TSS 2.0。这些试验引发了对TSS₅₀标准的重新评估，发现其对于基线症状水平不同的患者要求不一致的绝对TSS改善量。基于患者整体印象变化（PGIC）的锚定分析表明，32%的相对TSS降低可能更能反映有临床意义的改善。
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  重新引入疲劳和MF-SAF v4.0的出现：为解决不同版本PROMs之间的不一致性，PRO Consortium的骨髓纤维化工作组于2017年开发了7项MF-SAF v4.0。关键更新包括重新引入疲劳作为核心项目（并重新表述为“平均严重度”以与其他项目一致）、统一项目结构（采用验证过的24小时/7天回忆期）以及移除低变异性项目。TSS为7个核心项目得分之和。MF-SAF v4.0在MOMENTUM试验中首次作为症状评估的主要终点，并支持了momelotinib的FDA批准，这是首个以症状为基础的PRO作为主要疗效终点获批的MF疗法。其有效性也在JAK抑制剂初治患者的MANIFEST试验中得到证实。此外，MF-SAF v4.0的应用已超越MF，扩展至ET和PV的临床试验中。

未来方向

国际工作组和欧洲白血病网等共识指南已推荐在临床实践中常规使用MPN-SAF TSS（如MPN-10）进行症状监测和治疗决策。然而，其在常规临床实践中的应用率仍然较低，主要受工作流程整合、临床医生培训不足等因素限制。未来的挑战包括：需要开发能够捕捉新型疗法多样化副作用和治疗依从性的模块化PROMs；以及将PROMs与分子生物标志物（如JAK2V617F等位基因负荷、C反应蛋白）纵向数据整合，以实现更具生物学依据的个性化症状管理。

结论

MPNs本质上是症状驱动的恶性肿瘤，准确捕捉和管理症状负担对于改善HRQoL和治疗结局至关重要。过去十年，MPN症状特异性PROMs（尤其是MF-SAF系列）的演变，使得症状评估更加结构化、灵敏且具有临床指导意义。这些工具已成为临床试验和真实世界护理中不可或缺的部分，指导治疗决策并支持监管审批。同样重要的是TSS基终点的 refinement。TSS₅₀已成为试验中广泛接受的标准，但其二元性质可能掩盖更细微但有临床意义的变化。新出现的证据支持将TSS作为连续变量进行分析，可在疗效评估中提供更好的粒度和反应性。PROMs方法和终点复杂性的双重进展标志着一个范式的转变：症状测量从一个支持性元素转变为MPNs精准、以患者为中心护理的核心支柱。在这两个领域的持续创新将是优化患者症状控制和长期结局的关键。