AFP-L3与DCP持续表达：不可切除肝细胞癌预后风险的新指标

《Clinical and Experimental Medicine》：Sustained AFP-L3 or DCP expression is associated with progression risk and inferior outcomes in unresectable hepatocellular carcinoma

本研究针对肝细胞癌（HCC）患者在接受肝定向治疗（LDT）后缺乏有效生物标志物监测残留病灶的问题，通过前瞻性分析182例BCLC A-B期HCC患者治疗前后AFP、AFP-L3及DCP的动态变化。研究发现，LDT后持续存在的AFP-L3+/DCP+表型与较低完全缓解率（CR：22-30%）、较短完全缓解持续时间（oDoCR）及更高疾病进展风险（1年进展率39%）显著相关，提示多生物标志物谱可作为LDT后残留侵袭性肿瘤的早期预警指标。

　　

肝细胞癌（HCC）作为全球癌症相关死亡的第三大原因，其发病率随着代谢功能障碍相关脂肪性肝病的流行持续上升。尽管早期至中期患者可通过肝定向治疗（LDT）实现根治或桥接肝移植，但五年生存率仍徘徊在50%左右。当前临床实践高度依赖影像学评估和甲胎蛋白（AFP）监测，但约40-50%的早期HCC患者AFP水平正常，且AFP对治疗反应和疾病进展的预测能力有限，亟需更精准的生物标志物体系识别高危患者。

为突破这一瓶颈，研究者将目光投向凝集素亲和性AFP异质体（AFP-L3）和脱-γ-羧基凝血酶原（DCP）——两者虽已获HCC监测批准，却未充分应用于疾病管理。本研究首次系统探讨LDT后多生物标志物动态变化与疾病进展的关联，为优化HCC个体化治疗策略提供新依据。

研究团队采用前瞻性单中心设计，纳入182例不可切除BCLC A-B期HCC患者，在LDT前及首次治疗后同步采集影像学数据与血浆样本。关键技术方法包括：通过超声引导微波消融（MWA）、钇-90（⁹⁰Y）放射栓塞及载药微球经动脉化疗栓塞（DEE-TACE）实施LDT；采用μTASWako i30全自动免疫分析系统定量AFP、AFP-L3和DCP；严格依据mRECIST标准评估治疗反应；主要终点设定为至BCLC-C期进展时间（TTP），次要终点涵盖总生存期（OS）、完全缓解持续时间（oDoCR）等。

生物标志物谱多样性揭示隐匿风险

基线数据显示，仅36%患者AFP阳性，其中74%（49/66）同时伴有AFP-L3⁺/DCP⁺复杂表型。更值得注意的是，22%的AFP正常患者已呈现AFP-L3⁺/DCP⁺特征，印证单一AFP监测存在盲区。LDT后，虽整体生物标志物阳性率下降，但36%患者仍存在持续表达，其中68%（45/66）表型无改善，12%患者维持AFP正常但AFP-L3/DCP异常的状态。

持续AFP-L3⁺/DCP⁺表达预示治疗抵抗

生物标志物响应（治疗后转阴）者完全缓解率达64%，而持续阳性者仅29%。

持续阳性患者1年疾病进展风险高达39%（vs 响应者8%），中位TTP仅18个月（响应者未达到），2年OS率显著劣化（62% vs 81%）。

多生物标志物叠加效应放大风险层级

按AFP表达分层后，AFP-L3⁺/DCP⁺表型患者1年进展风险呈梯度上升：AFP阴性组36%，AFP阳性组跃升至65%，而三联阴性/AFP单纯阳性组仅8%。

AFP阳性合并AFP-L3⁺/DCP⁺表型患者2年OS率低至36%，与BCLC-C期预后相当。

完全缓解持续性受生物标志物谱调控

尽管部分AFP-L3⁺/DCP⁺患者获得影像学完全缓解，其中位oDoCR显著缩短，44%在第二次3个月随访周期内需再次治疗。

相反，三联阴性/AFP单纯阳性组仅14%在1年内出现进展。对于初始治疗反应不佳者，AFP-L3⁺/DCP⁺表型患者中位TTP仅9个月，远低于三联阴性组的63个月。

本研究确证了LDT后持续存在的AFP-L3⁺/DCP⁺表达是侵袭性残留肿瘤的血清学标志，其与影像学评估结合可更早识别高进展风险患者。这一发现为现行BCLC分期系统提供了重要补充：生物标志物谱有望成为“生物学分期”指标，尤其适用于AFP正常的隐匿性高危群体。未来针对AFP-L3⁺/DCP⁺表型患者，或需探索LDT联合免疫检查点抑制剂等强化方案。研究同时提示，单纯AFP升高且不伴其他标志物异常的患者预后良好，部分历史报告中归因于AFP的风险可能实际源于AFP-L3/DCP的协同作用。

随着GALAD评分等多标志物模型在临床的普及，本研究为生物标志物驱动HCC精准治疗奠定了循证基础。尽管存在单中心设计的局限性，但其结论与多项肝移植术前研究相互印证，凸显了生物标志物谱在HCC全病程管理中的普适价值。