综述：皮肤屏障和免疫异常在玫瑰痤疮发病机制中的作用

《Clinical and Experimental Medicine》：The role of skin barrier and immune abnormalities in the pathogenesis of Rosacea

本综述系统阐述了玫瑰痤疮（Rosacea）中皮肤屏障功能障碍与免疫异常（包括天然免疫、适应性免疫及神经源性炎症）之间的相互作用，提出针对皮肤屏障修复和免疫调节（如TLR2、NF-κB、mTORC1、STAT1/3等关键靶点）可能成为新的治疗策略，为临床干预提供了新的视角。

　　

皮肤屏障异常在玫瑰痤疮中的作用

面部皮肤屏障通透性在玫瑰痤疮患者中显著增高，尤其是角质层（Stratum Corneum, SC）含水量降低、经皮水分流失（Transepidermal Water Loss, TEWL）增加。皮肤屏障的多个组成部分在玫瑰痤疮中均出现异常。

紧密连接（Tight Junctions, TJ）主要由claudin（CLDN）蛋白家族构成。研究表明，CLDN-1的下调会导致TJ结构破坏，在玫瑰痤疮中，CLDN-1和CLDN-16等TJ相关基因表达显著降低，热和辛辣等刺激可进一步减少角质形成细胞中CLDN的表达，加剧屏障功能障碍。

角质形成细胞的异常分化与增殖在玫瑰痤疮中尤为突出。部分角质形成细胞亚群中干扰素-γ（IFN-γ）/信号转导与转录激活因子1（STAT1）通路异常激活，可能影响其分化过程。水通道蛋白3（AQP3）的表达在患者皮损中显著上调，LL-37可剂量依赖性地诱导其表达，导致TEWL增加。此外，基底膜结构改变（如胶原降解、基质金属蛋白酶（MMP）水平升高）也可能影响角质形成细胞的成熟。

角质层（SC）的pH值在炎症状态下升高，其关键结构成分出现异常：角质化包膜（Cornified Envelope, CE）的结构蛋白（如KRT1、KRT10、LOR）表达下调，而小脯氨酸丰富蛋白（SPRR1A/2A）表达升高，后者在抗氧化屏障中起重要作用。脂质层结构相关基因ABCA12（参与脂质运输）表达下调，可能影响细胞间脂质层形成。桥粒结构相关基因（如DSG1、DSC1、CDSN）表达降低，可能导致角质细胞过度脱落。

皮脂与脂质方面，玫瑰痤疮患者皮脂中肉豆蔻酸浓度升高，长链饱和脂肪酸减少，影响皮肤屏障的正常功能。活性氧（ROS）可导致脂质过氧化，严重患者皮损中丙二酸水平升高。

免疫反应异常在玫瑰痤疮中的作用

玫瑰痤疮的免疫异常涉及天然免疫、适应性免疫和神经源性炎症三个层面。

在天然免疫中，中性粒细胞通过释放IL-8、MPO等介质参与炎症启动，其过度浸润与活化可导致组织损伤和纤维化。LL-37可激活中性粒细胞并促进ROS生成，形成炎症放大环路。肥大细胞在神经肽（如P物质、VIP）及LL-37激活下通过MRGPRX2和TRPV4通道介导脱颗粒，释放组胺、VEGF等因子，参与血管扩张和神经源性炎症。树突状细胞在玫瑰痤疮皮损中数量增加、活化标志（CD80、CD83等）上调，胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的缺乏可能导致其免疫监视功能失调。

适应性免疫异常表现为CD4⁺ T细胞浸润增加，并向Th1/Th17极化，分泌IFN-γ、IL-17等细胞因子。皮肤屏障功能障碍可诱导STAT3表达，促进CD4⁺ T细胞浸润。在蠕形螨感染的患者中，Th9和调节性T细胞（Treg）增多，B细胞及浆细胞（CD79a⁺）在不同亚型中也有不同程度升高。

神经源性炎症涉及神经血管调节异常。感觉神经释放的P物质、CGRP等神经肽可激活肥大细胞、γδ T细胞，并通过TRPV1、TRPA1、TRPV4等通道增强细胞内钙离子内流，导致血管扩张、炎性细胞浸润。玫瑰痤疮的血管改变以血管扩张为主，VEGF表达升高与血管改变和炎症加剧密切相关。成纤维细胞通过PTGDS-PTGDR轴产生前列腺素D₂（PGD₂），并通过TNF和NF-κB通路促进炎症反应。

抗菌肽与Toll样受体在玫瑰痤疮炎症中的作用

抗菌肽（Antimicrobial Peptides, AMPs）在玫瑰痤疮中扮演双重角色。LL-37在激肽释放酶5（KLK5）和MMP9激活下过度表达，通过NF-κB通路促进IL-36γ、IL-8等炎症因子释放，招募并激活中性粒细胞和肥大细胞。S100A9通过TLR4/MyD88/NF-κB通路诱导炎症因子产生，S100A15则可促进TNF-α、IL-6、IL-8等释放，并增强中性粒细胞活性。

Toll样受体（TLRs）的激活是玫瑰痤疮炎症的关键环节。TLR2识别外部刺激（如紫外线、蠕形螨几丁质）后激活KLK5，促进LL-37生成；TLR7通过NF-κB-mTORC1正反馈环路增强炎症反应；TLR3识别紫外线损伤的角质形成细胞，诱导TNF-α、IL-6等因子释放，并可能促进皮质醇活化，解释部分患者外用糖皮质激素后症状加重的原因。

皮肤屏障与免疫系统的交互作用

角质形成细胞在皮肤屏障与免疫应答之间起桥梁作用。屏障损伤可诱导STAT3表达，促进CXCL10、TNF-α、IL-1β等因子释放，增加CD4⁺ T细胞、中性粒细胞等浸润。在皮脂腺丰富区域，TSLP缺陷导致树突状细胞和T细胞异常活化，破坏免疫耐受。AQP3通过NF-κB通路调节CCL2、CXCL9等趋化因子释放，招募T细胞。TLR2激活既可促进CLDN-1表达助力屏障修复，又可能通过KLK5过度活化破坏屏障。LL-37通过mTORC1激活NF-κB通路，形成炎症循环。

玫瑰痤疮中的皮肤微生物组

蠕形螨（Demodex）通过表达Tn抗原逃避免疫识别，其几丁质外壳可被TLR2识别，激活角质形成细胞和免疫细胞。其携带的芽孢杆菌可促进中性粒细胞迁移和MMP9释放。玫瑰痤疮患者皮肤表面金黄色葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）增多，其抗原可诱导单核细胞增殖和中性粒细胞炎症因子释放。面部血流量增加和皮温升高为细菌生长提供有利环境。

神经源性炎症与皮肤屏障功能障碍

外界刺激通过TRPV通道触发神经肽释放，激活肥大细胞和免疫细胞，导致血管扩张和炎症反应，进一步破坏皮肤屏障。CGRP可促进γδ T细胞招募和活化，加剧炎症。

紫外线与玫瑰痤疮

紫外线（UV）不仅破坏角质形成细胞释放LL-37和双链RNA（dsRNA），还通过合成1,25-(OH)₂-维生素D₃（VD₃）上调KLK5和抗菌肽表达。紫外线还可提高细胞内钙浓度，激活P2X7受体，加剧神经源性炎症。

肠道微生物组的作用

肠道菌群失调可能通过肠-皮肤轴影响玫瑰痤疮。患者肠道中Oscillibacter sp.、Flavonifractor plautii等菌群增加，Faecalibacterium prausnitzii等有益菌减少。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染可能通过细胞毒素相关基因A（CagA）影响血管和免疫反应。益生菌可通过调节免疫反应、减轻神经源性炎症、增强皮肤屏障功能发挥治疗潜力。