MIER2作为结肠腺癌潜在预后生物标志物：从数据挖掘到实验验证

《Clinical and Experimental Medicine》：Potential prognostic biomarker MIER2 in colon adenocarcinoma: from data mining to validation

本研究针对结肠腺癌(COAD)缺乏可靠预后标志物的临床难题，通过整合TCGA数据库挖掘与体外实验验证，首次系统揭示MIER2在COAD中高表达且与不良预后显著相关。研究发现MIER2通过调控Notch信号通路和免疫微环境浸润（特别是CD8+T细胞与M0巨噬细胞）促进肿瘤进展，其敲低可通过内源性凋亡信号通路抑制SW480细胞增殖迁移。该成果为COAD提供了新的预后指标和潜在治疗靶点。

　　

在全球范围内，结肠腺癌(Colon Adenocarcinoma, COAD)始终是消化道恶性肿瘤中威胁人类健康的重要杀手。尽管近年来手术切除和化学治疗方案不断优化，但由于肿瘤易产生治疗耐药性、侵袭性强且易发生转移，患者5年生存率仍不理想。寻找可靠的预后预测指标和新型治疗靶点，成为改善COAD临床管理的关键突破口。

在此背景下，高通量测序技术为系统探索COAD的基因表达谱和信号通路调控网络提供了强大工具。徐医大二附院赵晨团队聚焦MIER2（MIER Family Member 2）这一尚未在COAD中被深入研究的基因，其在其他癌种中已知参与组蛋白去乙酰化酶结合活性的调控，可能通过表观遗传机制影响肿瘤生物学行为。为此，研究人员开展了一项涵盖生物信息学分析、临床样本验证和功能实验的多维度研究，相关成果发表于《Clinical and Experimental Medicine》。

为全面评估MIER2在COAD中的临床意义，研究团队主要运用了以下关键技术：基于TCGA-COAD队列（包含51例正常组织和647例肿瘤样本）进行转录组差异表达分析；通过LinkedOmics数据库开展共表达基因富集分析；利用ESTIMATE和CIBERSORT算法评估肿瘤免疫微环境特征；采用siRNA干扰技术敲低SW480细胞中MIER2表达，并通过CCK-8法和划痕实验验证功能表型；最后通过RNA测序(RNA-seq)探索下游分子机制。

MIER2表达谱分析

通过TCGA和UALCAN数据库分析发现，MIER2在COAD组织中的mRNA水平显著高于癌旁正常组织（图1A-C）。这种上调现象在膀胱尿路上皮癌(BLCA)、乳腺癌(BRCA)等13种癌症中同样存在（图1D-E）。临床相关性分析显示，MIER2高表达与组织学类型显著相关（P<0.05），但与TNM分期等参数无显著关联。

预后价值评估

生存分析表明，MIER2高表达患者的总生存期(OS)、疾病特异性生存期(DSS)和无进展间隔期(PFI)均显著缩短（OS: HR=1.68, p=0.004；图2A-C）。亚组分析进一步验证其在M0期、N0期、II期患者中的预后预测能力（图2D）。多因素Cox回归确认MIER2为独立预后因素（调整后HR=2.523, p<0.001）。基于此构建的列线图（图3A）显示出良好的预测精度（C-index=0.754），校准曲线证实预测与实际观察值高度一致（图3B）。

功能机制探索

共表达基因富集分析揭示MIER2参与I型干扰素应答、巨噬细胞活化等免疫相关过程（图4D-G）。Notch信号通路相关基因（NOTCH3、NCOR2等）表达验证实验支持这一发现。免疫浸润分析显示，MIER2高表达与CD8⁺T细胞、M0巨噬细胞呈正相关，与CD4⁺记忆T细胞等呈负相关（图5A-H）。ESTIMATE算法进一步证实其与肿瘤基质评分升高相关（图5C）。

实验验证

细胞实验证实敲低MIER2可显著抑制SW480细胞增殖（CCK-8法）和迁移能力（划痕实验）（图6B-D）。RNA-seq分析发现敲低后536个基因上调、197个下调（图7A-B），其中上调基因富集于内源性凋亡信号通路（ intrinsic apoptotic signaling pathway）、内质网应激应答等促凋亡过程（图7C），而下调基因涉及细胞周期等进展相关通路（图7D）。

本研究通过多组学数据整合与实验验证，首次系统阐明MIER2在COAD中的致癌作用：其过表达通过调控Notch信号通路和肿瘤免疫微环境重塑（特别是促进CD8⁺T细胞和M0巨噬细胞浸润），进而抑制细胞凋亡并增强增殖迁移能力。这些发现不仅将MIER2确立为COAD新型独立预后生物标志物，更揭示了其通过内源性凋亡通路调控肿瘤进展的分子机制，为开发靶向MIER2的精准治疗策略提供了理论依据。未来研究可进一步探索MIER2上游调控机制及其在体内模型中的功能验证，推动其向临床转化应用。