综述：p53在类风湿性关节炎血管生成和氧化应激中的作用

《Clinical and Experimental Medicine》：Function of p53 in angiogenesis and oxidative stress in rheumatoid arthritis

本综述系统阐述了肿瘤抑制蛋白p53在类风湿性关节炎（RA）病理进程中的双重调控角色。文章聚焦p53基因功能突变（由其是过渡突变）如何通过影响缺氧诱导因子1α（HIF-1α）/血管内皮生长因子（VEGF）信号轴促进异常血管生成，以及通过调控烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（NOX4）介导的活性氧（ROS）产生加剧氧化应激，从而驱动滑膜增生、慢性炎症及关节破坏，为RA的靶向治疗提供了新的分子视角。

　　

引言

类风湿性关节炎（RA）是一种自身免疫性疾病，不仅影响关节，还可累及皮肤、眼、肺、心、血管等多个器官和组织。其发病机制复杂，涉及免疫系统异常、慢性炎症以及关节内异常组织的生长。在RA的进展中，滑膜成纤维细胞（FLSs）的异常活化是关键环节。正常的FLSs负责维持关节健康，调控细胞外基质（ECM）和滑液成分；而在RA中，FLSs表现出侵袭性行为，类似肿瘤细胞的转化特征，如增殖失控、抵抗接触抑制和逃避凋亡，最终形成侵袭性的血管翳（pannus），导致软骨和骨破坏。

细胞因子介导的RA血管生成：促炎因子与VEGF/血管生成素信号的交织

血管生成是从已有血管形成新血管的过程，在组织生长和修复中至关重要，但在慢性炎症性疾病如RA中，它成为病理进程的助推器。RA滑膜中的巨噬细胞和FLSs在炎症环境下释放大量促炎细胞因子，如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β等。这些因子招募更多免疫细胞至炎症部位，增加氧耗，导致缺氧环境，进而上调缺氧诱导因子1α（HIF-1α）水平。HIF-1α与促炎因子共同刺激VEGF、IL-8等促血管生成因子的产生，驱动关节内新生血管形成（血管生成），为持续增长的滑膜组织提供氧气和营养，维持并加剧滑膜炎。

RA中的氧化应激-炎症轴

氧化应激与炎症在RA中存在恶性循环。滑膜中活化的免疫细胞产生大量活性氧（ROS），ROS通过激活核因子κB（NF-κB）等信号通路，进一步促进促炎细胞因子（如TNF-α, IL-1β）的生成，放大炎症反应。同时，ROS可直接造成DNA损伤、脂质过氧化、基质降解和骨侵蚀。其中，NADPH氧化酶4（NOX4）是ROS的重要来源，其在RA-FLSs中表达上调，并通过ROS介导增强FLSs的迁移和侵袭能力。

p53的分子结构及功能概述

p53蛋白是由TP53基因编码的转录因子，是细胞应对DNA损伤、氧化应激、缺氧等多种应激信号的核心调控者，通过诱导细胞周期阻滞、凋亡、DNA修复等维持基因组稳定性。p53蛋白包含多个功能域，如N端反式激活域（TAD）、DNA结合域（DBD）、核定位信号（NLS）和C端调控域（CTD）。其中DBD是突变热点，超过50%的人类癌症及RA滑膜组织中发现的p53突变均位于此区域，这些突变常损害p53的DNA结合能力和转录活性。

p53在RA中的功能

RA滑膜组织和FLSs中普遍存在p53的体细胞突变，尤其是与氧化损伤相关的G:C到A:T的转换突变（如密码子248、273的突变）。这些突变不仅使p53丧失其抑癌功能，还可能产生显性负效应或获得性功能，促进FLSs的增殖、侵袭和抵抗凋亡。p53功能的失调与RA的多个病理特征密切相关，包括异常血管生成和氧化应激失衡。

p53与RA中促血管生成信号的交互对话

在RA关节的缺氧微环境中，野生型p53通常通过激活MDM2介导的泛素化降解途径抑制HIF-1α的稳定性，并直接抑制VEGF转录，或通过诱导血小板反应蛋白-1（TSP-1）等抗血管生成因子来抑制血管生成。然而，RA中常见的p53突变导致其功能丧失，无法有效抑制HIF-1α/VEGF轴，从而加剧病理性血管生成。此外，巨噬细胞移动抑制因子（MIF）等炎症因子可抑制p53活性，间接稳定HIF-1α，促进VEGF表达。PI3K/AKT/mTOR信号通路在RA中被异常激活，野生型p53可通过激活PTEN抑制此通路，而p53突变则导致PI3K/AKT/mTOR通路过度活化，进一步促进HIF-1α和VEGF的表达。某些microRNA（如miR-1972, miR-191）也通过调控p53及其下游信号参与RA血管生成的调控。

ROS与p53在RA发病中的复杂关联

慢性炎症产生的ROS可导致DNA损伤，诱发p53基因突变。反之，p53的状态也深刻影响ROS水平。野生型p53能抑制NOX4的表达，从而限制ROS生成。相反，突变型p53（mut-p53）则增强NOX4表达，促进ROS产生和FLSs迁移，形成恶性循环。RA患者T细胞中DNA修复机制（如ATM、p53相关通路）的缺陷，导致DNA损伤累积和免疫衰老，加剧自身免疫反应。SIRT1作为去乙酰化酶，可调节p53的活性；RA滑膜中SIRT1表达下调可能导致p53乙酰化异常，影响其抗氧化功能。MDM2作为p53的负调控因子，其在RA-FLSs中的过表达进一步削弱p53对氧化应激的反应能力。

p53相关临床研究进展及与RA的相关性

目前虽无直接针对p53通路治疗RA的临床研究，但肿瘤领域p53靶向治疗药物（如p53再激活剂APR-246、MDM2抑制剂Nutlin-3等）的进展为RA治疗提供了新思路。针对p53下游效应分子（如NOX4抑制剂GKT137831、HIF-1α抑制剂PX-478）或调控通路（SIRT1激活剂、mTOR抑制剂）的药物，也可能在调节RA血管生成和氧化应激方面发挥治疗潜力。未来研究可探索将这些药物与现有抗风湿药联合应用，或开发靶向滑膜组织的递送系统，以实现更精准有效的治疗。

结论与未来展望

p53功能失活（源于突变或上游抑制）是RA病理过程中血管生成异常和氧化应激加剧的重要驱动因素。恢复或模拟野生型p53功能，有望成为抑制滑膜血管翳形成、减轻氧化损伤和延缓关节破坏的新策略。未来的治疗方向包括开发p53再激活药物、靶向其下游效应分子（如NOX4、HIF-1α）、调控相关通路（如SIRT1、PI3K/AKT/mTOR），以及探索联合治疗方案。从基础研究向临床转化，需要寻找预测治疗反应的生物标志物，并进行严谨的临床试验验证。