炎症易感基因与中国儿童高度近视的遗传关联研究

《International Ophthalmology》：Association of inflammatory susceptibility genes with myopia in Chinese children

本研究针对中国儿童高度近视的遗传机制，聚焦炎症相关基因多态性，通过病例对照设计发现CCL2、TGFβ1、MMP1等基因的6个SNP位点及特定单倍型与高度近视风险显著相关，为近视的炎症发病机制提供了新的分子流行病学证据。

　　

在全球近视患病率持续攀升的背景下，中国儿童青少年近视问题尤为严峻。高度近视（球形等效度数SE≤-6.0 D）不仅影响日常生活，更会显著增加白内障、青光眼、后巩膜葡萄肿和视网膜脱离等致盲性眼病的风险。尽管遗传因素被公认在近视发病中起关键作用（遗传度估计达50%-90%），且全基因组关联研究已识别160余个相关基因位点，但这些位点仅能解释小部分发病风险，提示仍有大量遗传标记有待发现。近年来，炎症反应通过影响巩膜重塑参与近视进展的假说受到关注，但关于炎症相关基因特异性变异与儿童高度近视关联的证据尚不充分。

为此，中国人民解放军总医院普通眼科刘旭辉、首都医科大学北京朝阳医院胡晓峰/陶勇、北京同仁医院甄毅等研究人员在《International Ophthalmology》发表论文，首次系统探讨了47个炎症相关基因单核苷酸多态性（SNP）与中国江西泰伯学校458名10-13岁学龄儿童高度近视的关联。研究采用病例对照设计，其中高度近视组146人，正视组312人，通过MassARRAY平台进行基因分型，并运用多因素逻辑回归模型（调整年龄、性别）、连锁不平衡分析和单倍型分析解析遗传风险。

关键技术方法包括：采用一站式视力筛查设备（eyerobo? VS）进行非睫状肌麻痹下屈光检查；通过MassARRAY系统（Agena iPLEX assay）对47个目标SNP进行基因分型；使用PLINK软件进行遗传关联分析，Haploview软件进行连锁不平衡和单倍型分析。

结果

参与者特征

两组在性别分布（P=0.09）和年龄（P=0.32）上无显著差异，保证了组间可比性。

SNP信息

47个SNP通过质量控控（次要等位基因频率MAF≥0.01且符合哈迪-温伯格平衡），纳入后续分析。

等位基因频率关联分析

调整年龄和性别后，CCL2基因rs2857656（P=0.04）、TGFβ1基因rs2317130（P=0.03）和MMP1基因rs2071230（P=0.04）的等位基因频率与高度近视显著相关。

基因型关联分析

CCL2基因rs3760396（P=0.04）和IL1RN基因rs315952（P=0.04）的基因型分布在组间存在显著差异。在不同遗传模型下，IL1β基因rs1143627在显性模型中显著（OR=1.66, 95%CI 1.04-2.67, P=0.03），而CCL2 rs2857656、TGFβ1 rs2317130和MMP1 rs2071230在加性模型中显示出显著关联。

连锁不平衡分析

分析显示，染色体17（CCL2基因区域）和染色体19（TGFβ1基因区域）存在强连锁不平衡区块，D'和r2值表明这些区域内位点高度关联。

单倍型分析

在CCL2基因中，单倍型C-C-T与高风险相关（OR=1.35, P=0.03），而单倍型G-T-C（OR=0.74, P=0.04）和TGFβ1基因中的G-T单倍型（OR=0.74, P=0.04）则表现出保护效应。

讨论与结论

本研究首次在中国儿童人群中揭示了CCL2、TGFβ1、MMP1、IL1β和IL1RN等炎症相关基因多态性与高度近视的显著关联。这些基因分别参与免疫细胞趋化（如CCL2通过CCR2招募巨噬细胞）、细胞外基质合成与重塑（TGFβ1调控巩膜成纤维细胞胶原生成）、胶原降解（MMP1）以及炎症级联调控（IL1β/IL1RN平衡），从分子水平支持了近视与眼内炎症存在共同病理机制的观点。研究提出的风险与保护性单倍型为未来近视的遗传风险预测和早期干预提供了潜在靶标。尽管因样本量和多重比较校正的局限性，所有信号未达到Bonferroni校正后的显著性阈值，但其生物学合理性为后续在更大规模人群中进行验证和功能学研究奠定了重要基础。该发现深化了对近视，特别是高度近视遗传易感性的认识，提示调控眼部炎症微环境可能成为预防近视进展的新策略。