综述：环氧合酶-2作为治疗化疗耐药性胶质母细胞瘤的潜在治疗靶点

《Medical Oncology》：Cyclooxygenase-2 as a potential therapeutic target in the treatment of chemoresistant glioblastomas

本综述系统阐述了环氧合酶-2（COX-2）及其代谢产物前列腺素E2（PGE2）在胶质母细胞瘤（GBM）多重耐药机制中的核心作用。文章重点剖析了COX-2/PGE2轴通过调控EP2/EP4受体下游的PI3K/AKT、MAPK等多条信号通路，驱动肿瘤免疫逃逸、干细胞特性维持及治疗抵抗的分子网络，并论证了靶向该轴（如使用塞来昔布）通过诱导线粒体功能障碍逆转化疗耐药的治疗潜力。

　　

Abstract

多形性胶质母细胞瘤（GBM）因其对标准疗法的显著抵抗性和深度免疫抑制的肿瘤微环境，至今仍是最致命的恶性肿瘤之一。环氧合酶-2（COX-2）通过其酶促产物前列腺素E₂（PGE₂），已成为驱动GBM中多种致癌过程的核心因素，这些过程包括免疫逃逸、治疗抵抗、胶质瘤干细胞特性以及血管拟态。本综述整合了关于COX-2/PGE₂轴的最新分子发现，特别关注由EP2和EP4受体介导的信号通路，例如PI3K/AKT、MAPK、β-连环蛋白（β-catenin）/TCF4以及JAK/STAT3通路。这些通路共同促进了肿瘤增殖、放射抵抗和程序性死亡配体-1（PD-L1）的表达。

COX-2/PGE₂轴与肿瘤增殖及治疗抵抗

COX-2/PGE₂信号轴在GBM的恶性进展中扮演着多重角色。其活性主要通过前列腺素E₂受体亚型EP2和EP4来传导。激活的EP2/EP4受体能够触发一系列复杂的细胞内信号瀑布。PI3K/AKT通路的激活增强了肿瘤细胞的生存能力，并抵抗凋亡信号。MAPK通路则驱动细胞不受控地增殖。尤为重要的是，β-连环蛋白/TCF4通路的激活与维持胶质瘤干细胞（GSCs）的“干性”密切相关，而GSCs被认为是肿瘤复发和治疗抵抗的根源。同时，JAK/STAT3通路的激活不仅促进肿瘤生长，还上调了免疫检查点蛋白PD-L1的表达，为肿瘤细胞披上了“隐身衣”，助其逃避免疫系统的攻击。这些通路相互交织，构成了一个强大的网络，使得GBM细胞能够抵抗放疗和化疗的杀伤作用。

肿瘤微环境的重塑与免疫抑制

COX-2的影响力远不止于肿瘤细胞自身。它积极参与塑造一个有利于肿瘤生长且抑制免疫反应的微环境。其中一个关键机制是，COX-2能够通过源自肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的转化生长因子-β1（TGF-β1），上调基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达。MMP-9的升高导致细胞外基质降解，为 glioma细胞的侵袭和转移打开了通道。更有趣的是，COX-2本身又能促进TAMs极化为M2样表型。M2型巨噬细胞以其免疫抑制功能和组织修复特性著称，它们进一步分泌如TGF-β1等因子，形成一个正反馈循环，加剧免疫抑制状态。此外，COX-2信号还直接支持胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）的自我更新能力，这些干细胞在免疫抑制的微环境中得以庇护和扩增，成为治疗后复发的“火种”。

靶向COX-2的治疗策略：以塞来昔布为例

鉴于COX-2在GBM pathogenesis中的核心地位，靶向COX-2已成为一个有前景的治疗策略。选择性COX-2抑制剂塞来昔布（celecoxib）的研究揭示了其超越传统抗炎作用的新机制。最新数据显示，塞来昔布抑制COX-2后，会导致线粒体功能严重紊乱。具体表现为呼吸链复合体的活性受到抑制，同时关键的线粒体生物合成调控因子，如线粒体转录因子A（TFAM）和核因子E2相关因子2（NRF2）的表达下调。这最终导致肿瘤细胞的能量工厂——线粒体——功能崩溃，无法产生足够的能量（ATP）。这种生物能量学的塌陷使得肿瘤细胞变得更加脆弱，从而对化疗药物诱导的细胞凋亡敏感化。这为联合用药提供了理论依据：塞来昔布可能通过削弱肿瘤细胞的“精力”，使常规化疗能够更有效地“给予致命一击”。

总结与展望

综上所述，COX-2/PGE₂轴如同一个指挥中心，通过调控多条信号通路，整合了肿瘤细胞内在的增殖、干细胞特性维持、抵抗凋亡的能力，以及肿瘤微环境中的免疫抑制和细胞侵袭等多方面功能，共同推动了GBM的化疗耐药和恶性进展。将COX-2信号视为一个整体性的治疗靶点，有望通过多管齐下的方式瓦解肿瘤的防御体系。未来的研究方向包括开发更有效的COX-2抑制剂，探索其与免疫疗法、化疗、放疗的协同作用，以及识别能够从COX-2靶向治疗中获益的患者亚群，最终为克服GBM的治疗困境开辟新的道路。