综述：冠状动脉疾病的性别差异

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Sex differences in coronary artery disease

本综述系统阐述了冠状动脉疾病（CAD）在流行病学、临床表现、病理机制及治疗策略上的显著性别差异。文章强调女性患者常表现为非阻塞性冠状动脉疾病（MINOCA）、症状不典型、治疗延迟且出血风险高，呼吁在血脂管理（如LDL-C靶标）和抗血小板治疗（如DAPT）中需重视性别特异性策略，以改善女性心血管健康结局。

　　

女性和冠状动脉疾病

冠状动脉疾病（CAD）是全球女性最常见的死亡原因，每年影响2.75亿女性。尽管心血管护理在优化急性冠状动脉综合征（ACS）治疗方面付出了巨大努力，但在过去几十年里，女性因心肌梗死死亡的可能性仍然是男性的两倍以上，且更少接受指南指导的药物治疗。临床上，女性患者胸痛患病率很高，但同时伴有更多伴随症状，如呼吸短促、恶心和疲劳。多种症状同时出现可能导致女性ACS患者到达急诊室的时间比男性晚约30分钟。

急性冠脉综合征的病理生物学

大多数ACS的罪犯病变在冠状动脉造影上并不表现为严重狭窄。血管造影本身无法提供斑块形态学的细节或可视化血栓。光学相干断层扫描（OCT）等冠状动脉内成像技术，利用近红外光，能够识别和快速表征ACS的罪犯病变，诊断ACS的潜在病理，为介入心脏病专家提供个体化评估，以决定最准确的策略，包括钙化定量和高风险斑块的确定。研究表明，ACS的病理生物学与稳定型心绞痛有根本不同，ACS患者具有更大的脂质负荷、巨噬细胞浸润和更高的高风险斑块患病率。ACS有三种主要病理类型：斑块破裂、斑块侵蚀和钙化结节 eruptive calcified nodule。斑块破裂占ACS病例的60-70%，是ACS和心源性猝死的主要潜在病理。临床上，斑块破裂患者常在清晨发病，并且更常见ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。破裂的纤维帽通常与薄帽纤维粥样瘤（TCFA）的高患病率相关，TCFA是一种富含脂质的动脉粥样硬化斑块，具有大的脂质弧和易破裂的薄纤维帽。巨噬细胞驱动的斑块失稳导致薄纤维帽破裂，将坏死脂质核心的高度致血栓性物质释放到血管腔中，随后激活血小板聚集和血栓形成，导致血管闭塞。血栓可能因先前的溶栓治疗或陈旧性破裂而缺失，而广泛的血栓负荷可能挑战对破裂斑块的识别。OCT上的斑块破裂罪犯斑块具有脂质斑块、TCFA、微血管和正性重构的高患病率。

冠状动脉疾病中的性别差异

冠状动脉动脉粥样硬化的发生和表现存在显著的性别差异：尽管女性症状负担更重，但阻塞性冠状动脉疾病较少。在5-15%的ACS病例中，患者血管造影未显示梗阻。心肌梗死伴非阻塞性冠状动脉疾病（MINOCA）的诊断基于血管造影上缺失>50%的梗阻，并且更多影响女性。它包括一系列病理变化，如斑块破裂、侵蚀或自发性冠状动脉夹层（SCAD），并与不良结局相关。对MINOCA机制的不完全理解使得OCT成为管理MINOCA的重要工具，增加了识别罪犯病变和确定潜在病理的机会。事实上，高达80%的女性在冠状动脉内成像上存在动脉粥样硬化斑块。女性发生动脉粥样硬化的时间比男性晚约10年，并在绝经后呈阶梯式增长。冠状动脉斑块特征也随年龄变化，年轻女性更多见斑块侵蚀，而老年女性更多见炎性易损斑块，导致斑块破裂和致死性事件的患病率更高。症状的多样性和高风险斑块随年龄的急剧增加导致女性ACS患者到急诊室就诊延迟和心肌梗死的误诊。这导致女性ACS患者的院内死亡率高于男性，原因是更长的门-球时间（door-to-balloon times）和更少的即时指南指导药物治疗。

近年来，人们对妊娠高血压疾病（HDP）或早绝经等性别特异性危险因素的心脏影响的认识有所提高。黑人女性、患有HDP的女性和绝经后肥胖女性尤其具有较高的心血管死亡风险。因此，在临床实践中应建立完整的患者病史，包括女性的妊娠、分娩次数和绝经年龄。内源性雌激素产生似乎对高血压、高脂血症和糖尿病等心血管危险因素具有保护作用。然而，绝经后替代疗法作为CAD的预防性治疗始终结果不佳，并且不推荐用于治疗冠状动脉病变。基于性别、年龄和环境特异性斑块特征的个体化决策，包括个人经皮冠状动脉介入治疗（PCI）策略和药物治疗，应成为未来ACS患者个体化管理的方向。

血脂管理

高胆固醇血症是最重要的可改变心血管危险因素之一。虽然绝经前女性的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度显著低于同龄男性，但在绝经开始时观察到LDL-C的显著升高。升高的血脂水平与女性心血管风险增加独立相关。一项大规模前瞻性研究对女性进行了30年随访，证实了较低的LDL-C和脂蛋白(a) [Lp(a)] 水平与动脉粥样硬化性心血管事件发生率降低之间存在持续关系。女性的血脂水平常常被低估，可能是由于绝经后逐步升高，导致降脂药物治疗启动延迟。欧洲心脏病学会系统性冠状动脉风险评估（ESC SCORE）2算法是识别高危患者的有用工具，它将性别作为预测心血管风险的变量，并确定LDL-C治疗目标。该评分可用于所有患者，以估计10年致命和非致命心血管事件的风险。它包括年龄、收缩压、吸烟状况和血脂水平等变量。然而，性别特异性风险修正因子，如绝经过渡期，仍未整合到SCORE2模型中。

与男性相比，女性接受降脂治疗的可能性较小，达到LDL靶值的频率也较低。有多种药物可用于有效降低胆固醇。他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，是最可用和研究最充分的降胆固醇药物。强化他汀治疗不仅能降低LDL值，还能减缓动脉粥样硬化的进展并稳定冠状动脉斑块。女性接受他汀类药物处方的可能性显著较低，并且更常接受次治疗剂量，即使在心肌梗死后也是如此。另一方面，女性也更常停止服药，因为女性报告的副作用更多，尤其是服用他汀时出现的肌痛。尽管临床试验中纳入的女性较少，但几项研究表明他汀类药物在女性中同样有效。由于身体成分和代谢的差异，女性他汀的血浆浓度可能更高，但不需要调整剂量。开始时使用较低剂量，一个月后逐步增加，可能有助于避免女性出现不良反应并提高治疗依从性。他汀类药物和其他降脂药在怀孕和哺乳期间禁忌使用。

依折麦布抑制肠道中胆固醇的吸收，研究表明将其加入他汀治疗可改善心血管结局。该试验仅包括24%的女性，但未观察到性别差异。Bempedoic acid可用于他汀不耐受患者，其作用类似于三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶抑制剂。CLEAR Outcomes研究纳入了48%的女性，因此Bempedoic acid可在女性中安全使用。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂是降低LDL-C的单克隆抗体，在两种性别中也显示出相同的安全性，女性LDL-C降低幅度略低，但主要不良心血管事件（MACE）无差异。

抗血栓管理

抗血栓治疗也存在重要差异。男性和女性在血小板生物学上的差异需要在抗血小板药物的反应中加以考虑。女性的血小板计数高于男性，血小板反应性也更高。动物研究揭示了性激素对血小板活性的影响。雌二醇增加前列环素（一种血小板活化抑制剂）的合成，并释放一氧化氮，后者具有血管舒张作用并减少血小板聚集。另一方面，女性经历更高的血栓形成风险，尤其是在怀孕、口服避孕药和激素替代疗法期间。

单药抗血小板治疗是已知CAD患者二级预防指南的一部分，以避免血小板在含有高致血栓性物质的动脉粥样硬化血管壁处积聚。阿司匹林通过抑制促进血小板聚集的环氧化酶-1（COX-1）来抑制血小板聚集。在二级预防中，阿司匹林的安全性和有效性未观察到显著差异。双重抗血小板治疗（DAPT），包括阿司匹林和血小板P2Y₁₂受体抑制剂，推荐用于所有接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者。诊断和治疗的较大延迟导致女性ACS患者抗血栓药物给药较晚。P2Y₁₂抑制剂是与二磷酸腺苷（ADP）的P2Y₁₂受体结合的血小板抑制剂。女性ACS患者接受心肌梗死后国际指南推荐的强效P2Y₁₂抑制剂（如替格瑞洛或普拉格雷）的频率低于男性，这导致女性死亡率更高。欧洲经皮心血管介入协会（EAPCI）和ESC血栓形成工作组的临床共识文件为女性抗血栓治疗的管理提供了指导。在PCI期间，由于年龄较大、体重较低以及贫血和肾功能不全患病率较高，女性出血风险更高。应避免在冠状动脉介入治疗中使用股动脉入路，因为出血风险和血管并发症较高，尤其是在有合并症的老年女性中。肾功能不全患者的体重调整肝素剂量可以避免女性主要的围手术期出血并发症，女性中的脆弱亚群可能受益于短至一至三个月的DAPT管理。尽管如此，未来需要增加女性在抗血栓药物试验中的入组，以获得更多证据。

结论

尽管过去几十年介入和药物治疗取得了显著改善，心肌梗死仍然是女性死亡的主要原因。女性在临床试验中的代表性既不平等，性别特异性危险因素也未成为当前CAD和心肌梗死风险分层指南的一部分。需要解决与指南推荐治疗相关的治疗不足问题，以改善女性的心脏医疗保健。需要更好地理解性激素的生化机制及其对冠状动脉的影响，以便为女性提供量身定制的疗法并改善其结局。