综述：丁酸钠在帕金森病临床前啮齿类动物模型中的神经保护机制：一项系统评价和荟萃分析

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Neuroprotective mechanisms of sodium butyrate in Parkinson’s disease in preclinical rodent models: a systematic review and meta-analysis

本综述系统评价并荟萃分析了丁酸钠（NaB）在帕金森病（PD）动物模型中的神经保护作用。结果表明，NaB能显著改善运动功能，并降低脑内肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）水平，但对黑质酪氨酸羟化酶阳性（TH+）神经元总数的整体影响不显著，其效果存在剂量与疗程依赖性，提示NaB是具有前景的PD潜在治疗策略，值得深入研究。

　　

Abstract

在帕金森病（PD）的研究领域，寻找能够延缓或阻止神经退行性变的神经保护策略是当务之急。短链脂肪酸丁酸钠（NaB）作为一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，在临床前研究中显示出潜在的神经保护特性。本研究旨在通过系统评价和荟萃分析，综合评估NaB在PD动物模型中对运动功能、神经炎症以及多巴胺能标志物的影响，并深入探讨其潜在的作用机制。

研究人员系统检索了PubMed、Embase、Scopus和Web of Science等数据库，截止至2024年10月。数据通过专业软件提取，并使用RevMan 5.3进行荟萃分析。研究的质量与偏倚风险则采用SYRCLE动物实验偏倚风险工具和CAMARADES清单进行评估。

行为学改善：运动与探索的积极信号

分析结果表明，NaB给药与PD模型动物运动功能和探索行为的改善显著相关。这一结论得到了多项行为学测试结果的支持，包括旋转棒实验测试协调与耐力、杆测试评估运动迟缓、旷场实验反映自发活动与探索意愿，以及窄梁行走测试检验平衡能力。这些行为学的积极发现，为NaB的神经保护效应提供了最直观的功能性证据。

多巴胺能标志物：复杂的剂量与疗程效应

然而，在神经化学和组织学标志物层面，情况则更为复杂。荟萃分析显示，NaB对中脑黑质致密部（SNpc）的酪氨酸羟化酶阳性（TH⁺）神经元数量并未产生统计学上显著的整体效应。这意味着，当把所有研究数据放在一起看时，NaB并未能一致性地显著增加这个对于PD至关重要的多巴胺能神经元群体的存活数量。

但深入的分层分析揭示了隐藏其中的关键细节。在特定条件下，NaB展现了显著的效果：当使用较高剂量（> 300 mg/kg）并结合长时间给药时，SNpc区域的TH⁺神经元数量出现了显著增加。这提示，要实现对多巴胺能神经元胞体的有效保护，可能需要足够的药物暴露强度和持续时间。

在纹状体层面，情况则有所不同。NaB对纹状体TH表达的整体效应是显著的。有趣的是，这一效应主要是由那些使用较低剂量（< 300 mg/kg）但长期给药的研究所驱动。纹状体富含多巴胺能神经末梢，TH是合成多巴胺的关键酶。这一结果可能表明，NaB对神经末梢功能的保护或调节作用，与其对神经元胞体的保护作用，可能具有不同的剂量效应关系。

神经炎症：选择性抑制展现潜力

在神经炎症方面，NaB表现出选择性的抑制作用。分析发现，NaB给药与脑内肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平的显著整体降低相关，且这种效应在不同剂量和给药时长下均保持一致。此外，脑内白介素-6（IL-6）水平也呈现出显著的整体下降，亚组分析进一步表明，这种降低在较低剂量（< 300 mg/kg）和长期给药条件下最为明显。TNF-α和IL-6是关键的促炎细胞因子，它们的下调表明NaB能够有效缓解PD模型中的神经炎症反应，这可能是其发挥神经保护作用的重要机制之一。

与之形成对比的是，NaB对脑内白介素-1β（IL-1β）、血清中的TNF-α或IL-6水平，以及小胶质细胞（Iba1标记）和星形胶质细胞（GFAP标记）的活化标志物，均未产生显著的整体影响。不过，一个值得注意的细节是，虽然对Iba1的整体效应不显著，但亚组分析提示，在较低剂量和短期治疗条件下，NaB可能具有降低Iba1（即抑制小胶质细胞活化）的潜力。

未受影响的神经化学指标

此外，分析未发现NaB对脑源性神经营养因子（BDNF）、多巴胺、5-羟色胺（血清素）及其代谢产物（包括3,4-二羟基苯乙酸和5-羟基吲哚乙酸）水平有显著影响。

总结与展望

综上所述，这项系统评价和荟萃分析表明，丁酸钠（NaB）能够显著改善帕金森病动物模型的行为学缺陷，并选择性地调节特定的神经炎症通路（降低脑内TNF-α和IL-6）。其对多巴胺能系统标志物（如TH⁺神经元）的影响则呈现出复杂的剂量和疗程依赖性，而非简单的整体有效。这些发现为NaB作为帕金森病潜在干预策略提供了 preclinical 证据支持，并强调了未来研究需要仔细考量给药方案的重要性，以明确其最佳治疗窗口和确切作用机制。