综述：口服降糖药对炎症性肠病的治疗作用：临床与临床前研究的全面综述

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Therapeutic impacts of oral anti-diabetic drugs on Inflammatory Bowel Disease (IBD), a comprehensive review of clinical and preclinical studies

本综述系统评估了口服降糖药作为炎症性肠病（IBD）潜在辅助治疗策略的科学依据。文章聚焦于各类药物（如二甲双胍、磺脲类、TZD、DPP4I、SGLT2I）通过调节肠道微生物组、紧密连接蛋白（ZO-1、occludin、claudin）、关键细胞因子（TNF、MDA）、酶（SOD、GPX、MPO）及信号通路（Nrf2/HO-1、HMGB1/RAGE/NF-κB）发挥的抗炎与抗氧化作用，为IBD（包括UC和CD）的治疗提供了新视角，同时强调需进一步临床研究验证其疗效与安全性。

　　

Abstract

炎症性肠病（IBD）是一种发病率不断上升的慢性疾病，与炎症和氧化应激密切相关。该疾病主要包括两种亚型：溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。目前的治疗方案疗效有限，因此，寻找新的治疗策略备受鼓励。多种口服降糖药物在临床实践中应用，并已显示出对糖尿病（DM）以外疾病的益处。本篇综述旨在评估以下假说：口服降糖药物凭借其抗炎和抗氧化作用，可能成为IBD的潜在治疗药物。当前研究调查了这些药物对IBD的保护作用。在本次综述中，我们从Medline、Scopus和Web of Science等科学数据库中收集了截至2024年5月的细胞、动物和临床研究证据，重点关注降糖药物对IBD的有利影响。纳入并回顾了关注这些药物在不同IBD模型上治疗作用的研究。

双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类（TZD）、二肽基肽酶4抑制剂（DPP4I）和钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂（SGLT2I）均显示出对IBD的保护作用。这些药物促进了肠道微生物组的平衡以及紧密连接蛋白的功能，例如闭锁小带蛋白-1（ZO-1）、occludin和claudin。此外，它们还影响了关键的细胞因子（如肿瘤坏死因子（TNF）、丙二醛（MDA））、酶（如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）、髓过氧化物酶（MPO））以及信号通路（如核因子E2相关因子（Nrf2）转录因子/血红素加氧酶1（HO-1）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）/晚期糖基化终末产物受体（RAGE）/核因子κB（NF-κB））。降糖药物对IBD表现出积极的作用。然而，需要进一步全面的临床评估来确认其作为IBD辅助疗法的有效性和安全性。

Graphical Abstract

（此处原为图示摘要，描述药物通过上述机制作用于IBD的示意图。）

作用机制探析

口服降糖药对IBD的保护作用涉及多靶点、多通路的复杂调控网络。其核心机制在于抗炎与抗氧化。例如，双胍类药物（如二甲双胍）可通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）通路，进而抑制NF-κB的活化，减少促炎细胞因子如TNF-α的产生。TZDs作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）的激动剂，同样具有强大的抗炎特性，能够调节免疫细胞功能，减轻肠道炎症反应。

在氧化应激方面，多种药物被证明能够增强机体的抗氧化防御能力。例如，通过激活Nrf2/HO-1信号通路，上调SOD、GPX等抗氧化酶的活性，从而清除过多的活性氧（ROS），降低氧化应激指标MDA的水平，保护肠上皮细胞免受损伤。

肠道屏障功能的修复

肠道屏障功能受损是IBD的重要病理特征。研究表明，这些降糖药物能够显著促进紧密连接蛋白的表达和功能恢复。ZO-1、occludin和claudin是构成肠道上皮细胞间紧密连接的关键蛋白，对于维持肠道通透性至关重要。药物干预后，这些蛋白的表达上调，有助于修复受损的肠道屏障，减少肠腔内抗原和微生物的易位，从而缓解免疫激活和炎症级联反应。

肠道微生物组的调节

新兴证据表明，口服降糖药对肠道微生物组具有显著的调节作用。IBD患者常伴有肠道菌群失调。这些药物，特别是双胍类和SGLT2Is，能够促进有益菌群的生长，抑制有害菌群的增殖，有助于恢复肠道微生态的平衡。一个健康的肠道微生物组对于维持免疫稳态和肠道屏障完整性是不可或缺的，因此，调节菌群成为其发挥治疗作用的另一重要途径。

从临床前到临床的展望

尽管大量的临床前研究（细胞和动物实验）为口服降糖药治疗IBD提供了令人鼓舞的证据，但临床研究数据仍相对有限且需要进一步验证。现有的一些小规模临床观察或回顾性研究提示，某些降糖药物可能对合并糖尿病的IBD患者或特定IBD人群有益。然而，要确立其作为IBD标准辅助治疗的地位，必须进行设计严谨、大样本、多中心的随机对照临床试验（RCTs），以充分评估其疗效、最佳剂量、用药时机以及长期安全性。

结论

总而言之，口服降糖药物通过其抗炎、抗氧化、修复肠道屏障和调节肠道菌群的多重作用，在IBD的治疗中展现出巨大的潜力。它们作用于TNF、Nrf2/HO-1、HMGB1/RAGE/NF-κB等关键靶点和通路，为开发IBD的新疗法提供了有希望的方向。然而，将其真正转化为临床实践，仍有赖于未来更深入、更全面的临床研究来提供确凿的证据。