穿心莲内酯半合成衍生物SRS143通过抑制肥大细胞脱颗粒抗尘螨过敏性哮喘的新机制研究

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：SRS143 a semi-synthetic analogue of andrographolide against house dust mite induced allergic asthma

本刊推荐一项针对过敏性哮喘治疗瓶颈的创新研究。为解决糖皮质激素耐药性问题，研究人员聚焦穿心莲内酯衍生物SRS143的抗组胺活性机制。研究证实该化合物能剂量依赖性地抑制IgE-FcεRI介导的肥大细胞脱颗粒（IC50=6.5μM），并通过抑制Akt磷酸化调控PI3K/Akt信号通路。在尘螨诱导的小鼠哮喘模型中，SRS143（3mg/kg）显著降低气道高反应性、嗜酸粒细胞浸润和黏液高分泌。该研究为开发非激素类哮喘治疗药物提供了新策略。

　　

全球有超过2.62亿哮喘患者，每年导致46.1万人死亡，其中过敏性哮喘（Allergic Asthma, AA）是最常见的类型。当患者接触尘螨等过敏原后，肥大细胞（Mast Cells）会通过高亲和力IgE受体（FcεRI）介导的脱颗粒（Degranulation）过程释放组胺（Histamine）等炎症介质，引发气道平滑肌收缩、黏液过度分泌和气道高反应性（Airway Hyperresponsiveness, AHR）。目前临床主要依赖糖皮质激素（Glucocorticoids）和支气管扩张剂治疗，但激素耐药性哮喘病例持续上升，长期大剂量使用激素还会导致严重副作用。因此，开发具有不同作用机制的非激素类药物成为迫切需求。

穿心莲内酯（Andrographolide, AGP）作为传统中药穿心莲（Andrographis paniculata）的主要活性成分，虽在多种哮喘模型中显示抗炎活性，但研究证实其本身并不具备直接抑制组胺释放的能力。令人惊喜的是，本研究团队通过对AGP进行结构修饰，获得了一种半合成衍生物SRS143（3,19-苄亚基-14-乙酰基穿心莲内酯），该化合物在体外和体内实验中均表现出显著的抗过敏哮喘活性。

为评估SRS143的治疗潜力，研究人员采用多学科方法展开系统研究。在细胞层面，使用大鼠嗜碱性白血病细胞（RBL-2H3）模型，通过钙离子载体A23187和IgE-FcεRI两种激活方式诱导肥大细胞脱颗粒，采用MTT法检测细胞活性，β-己糖胺苷酶（β-hexosaminidase）释放实验评估脱颗粒程度，免疫印迹（Western Blot）分析Akt磷酸化水平。在动物层面，建立BALB/c雌性小鼠屋尘螨（House Dust Mite, HDM）诱导的过敏性哮喘模型，通过支气管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar Lavage Fluid, BALF）细胞计数、肺组织H&E和PAS染色、气道阻力（Airway Resistance, R_L）和动态顺应性（Dynamic Compliance, C_dyn）测量等指标综合评价药效。

抑制肥大细胞脱颗粒的活性筛选

研究团队首先对系列穿心莲内酯衍生物进行初步筛选，发现SRS143在10μM浓度下对钙离子载体诱导的肥大细胞脱颗粒抑制率达85.2%，且无细胞毒性。剂量效应研究显示，SRS143在IgE-FcεRI和钙离子载体两种激活模型中均能浓度依赖性地抑制β-己糖胺苷酶释放，IC₅₀值为6.5μM，显著优于阳性对照槲皮素（Quercetin）。

作用机制探索

进一步机制研究表明，SRS143能显著抑制IgE-FcεRI介导的Akt磷酸化过程。免疫印迹结果显示，10μM SRS143处理组磷酸化Akt（p-Akt）水平明显下降，提示其可能通过干预PI3K/Akt信号通路抑制肥大细胞活化。

体内药效验证

在HDM诱导的小鼠哮喘模型中，SRS143（0.3-3mg/kg）剂量依赖性地减轻哮喘特征性病理改变。BALF分析显示，SRS143处理组总细胞数、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞和淋巴细胞浸润均显著减少。

肺组织病理学检查证实，SRS143能显著减轻支气管周围和血管周围炎症细胞浸润，抑制杯状细胞增生（Goblet Cell Hyperplasia）和黏液过度分泌。

肺功能测试表明，SRS143（1-3mg/kg）能显著改善HDM引起的气道高反应性，降低气道阻力，但对肺动态顺应性影响较小。

本研究首次揭示穿心莲内酯衍生物SRS143通过抑制肥大细胞脱颗粒发挥抗过敏哮喘作用的新机制。与传统穿心莲内酯主要作用于NF-κB通路不同，SRS143能直接靶向PI3K/Akt信号通路，抑制组胺等炎症介质释放。在HDM诱导的临床相关性哮喘模型中，SRS143表现出与地塞米松（Dexamethasone）相当的疗效，且作用机制独特，为克服激素耐药性提供了新思路。

该研究成果发表于《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》，不仅为过敏性哮喘治疗提供了新的候选化合物，也为天然产物结构优化和药物开发提供了重要参考。SRS143的双重作用机制（抑制组胺释放和抗炎）使其有望成为治疗激素耐药性哮喘的替代疗法，具有重要的临床转化价值。