综述：基因修饰灵长类动物模型在脑疾病研究中的应用

《Neuroscience Bulletin》：Genetically Modified Primate Models for Brain Disorder Research

本综述系统梳理了基因编辑（如CRISPR/Cas9）技术在非人灵长类（NHP）脑疾病模型构建中的前沿进展，强调其凭借与人类高度相似的神经解剖与生理特征，在揭示疾病机制（如阿尔茨海默病相关靶点）和加速药物研发中的不可替代价值，为攻克脑疾病研究瓶颈提供新范式。

　　

Abstract

脑疾病近年来持续加剧社会经济负担，但其发病机制研究和有效疗法开发仍存在关键空白。非人灵长类（NHP）模型凭借与人类高度相似的神经解剖结构（neuroanatomical）和神经生理功能（neurophysiological），为人类脑疾病研究提供了独特视角。本文聚焦基因修饰NHP模型在脑疾病研究领域的最新进展，重点探讨基因编辑技术在疾病建模中的核心作用，以及转基因NHP模型在解析疾病机制方面的显著优势。尽管仍存在关键机制问题和技术障碍，NHP模型展现出了突破研究瓶颈、加速脑疾病治疗策略开发的巨大潜力。

脑疾病研究正面临严峻挑战：全球范围内患者数量持续上升，但传统研究模型（如啮齿类动物）与人类脑部复杂性存在显著差异，限制了研究成果向临床的转化。非人灵长类动物（NHP）因其大脑皮层结构、认知能力和基因序列与人类的高度同源性，成为模拟人类脑功能障碍（如神经退行性疾病、精神类疾病）的理想实验体系。基因编辑技术（特别是CRISPR/Cas9系统）的成熟，使得精准构建携带特定致病基因突变（如APP、PSEN1等阿尔茨海默病相关基因）的NHP模型成为现实，这些模型能更真实地再现疾病的病理表型（如Aβ沉积、Tau蛋白过度磷酸化）和行为学异常。

转基因NHP模型在揭示疾病分子通路上展现出独特价值。例如，通过靶向编辑与突触可塑性或神经递质代谢相关的基因（如BDNF、COMT），研究人员能够在分子、细胞和环路水平上动态观察脑功能障碍的发生发展过程，这是其他模型无法比拟的。此外，NHP模型为测试新型治疗手段（如基因疗法、干细胞移植）提供了关键临床前平台，有助于评估治疗策略的有效性和安全性。

当然，NHP模型的应用也面临伦理考量、繁殖周期长和技术成本高等挑战。未来研究需进一步优化基因编辑效率，减少脱靶效应，并开发更精准的行为学评估范式。尽管存在障碍，基因修饰NHP模型无疑为攻克脑疾病这一重大健康难题提供了不可替代的研究工具，有望加速相关靶向药物的研发进程。