综述：器官功能损害研究中的匹配方法：已接受方法学的系统评价

《The AAPS Journal》：Matching in Organ Impairment Studies: A Systematic Review of Accepted Methodologies

本综述系统回顾了过去25年间170项肾损伤（RI）和173项肝损伤（HI）研究，探讨了药代动力学（PK）研究中人口统计学匹配（IM/GM）的实际应用。文章总结了年龄（±10岁）、体重（±10–20%）和BMI（±15–20%）等关键匹配标准及其接受范围，并提出了匹配策略选择框架，为优化器官功能损害研究设计提供了重要方法论指导。

　　

Abstract

尽管在器官功能损害研究中推荐使用人口统计学匹配来排除人口统计学因素对药代动力学（PK）研究结果的混杂效应，但关于该方法实际实施的指导却非常有限。文献中描述了个体匹配（IM）以及几种群体匹配（GM）策略。我们进行了一项系统评价，纳入了过去25年完成的170项肾损伤（RI）和173项肝损伤（HI）研究，对所使用的匹配方法学和选定的匹配标准进行了特征分析。在RI研究中，GM更为常见（70%），而在HI研究中，IM是首选方法（55%）。年龄、体重或体重指数（BMI）和性别是最常用的匹配标准，最常用的接受范围是年龄±10岁、体重±10–20%以及BMI±15–20%，与所使用的匹配方法无关。虽然IM需要显著更多的对照组受试者，但我们未发现不同匹配策略对研究持续时间或受试者招募存在显著影响。在目标适应症的器官功能损害患者人群中开展的大多数研究未使用任何匹配，这与在非目标适应症的一般器官功能损害人群中开展的研究形成对比。基于本评价结果，我们提出了一个匹配策略选择框架，在大多数情况下推荐使用IM，而GM适用于那些人口统计学特征对PK影响已明确表征且个体间变异性较低的化合物。

Graphical Abstract

（此处为图形摘要描述，图中展示了匹配策略选择流程、不同器官损伤类型中IM与GM的使用比例，以及常见匹配标准的接受范围。）

匹配方法概述

器官功能损害研究是药物研发过程中的关键环节，旨在评估肾功能或肝功能不全对药物PK的影响。为了确保观察到的PK差异确实源于器官功能损害而非其他人口统计学因素的混淆，采用适当的匹配方法至关重要。目前主要存在两种匹配策略：个体匹配（IM）和群体匹配（GM）。IM旨在为每位器官功能损害受试者寻找一位或多位在关键人口统计学特征上尽可能相似的对照受试者。而GM则侧重于确保器官功能损害组与对照组在整体人口统计学特征（如平均年龄、平均体重）上保持平衡，而非追求个体间的一一对应。

系统评价结果分析

本次系统评价涵盖了343项研究，揭示了不同器官损伤类型中匹配方法的偏好差异。在肾损伤（RI）研究中，群体匹配（GM）占主导地位（70%），这可能与RI患者群体相对较大、更容易实现群体水平的平衡有关。相反，在肝损伤（HI）研究中，个体匹配（IM）更受青睐（55%），这可能反映了HI的病因和病理生理更为复杂，对个体化匹配的需求更高。

核心匹配标准及其接受范围

分析确定了三个最常被采用的匹配标准：年龄、体重（或BMI）和性别。这些标准的选择基于它们对药物PK的潜在影响。研究界就这些标准的匹配接受范围形成了共识：年龄通常允许±10岁的偏差，体重允许±10–20%的波动，而BMI则接受±15–20%的差异。这些范围的确立旨在平衡匹配的严谨性与实际研究的可行性。

匹配策略对研究资源的影响

一个有趣的发现是，尽管个体匹配（IM）通常需要更大的对照组规模（因为需要为每位患者寻找合适的匹配对照），但评价结果并未显示不同匹配策略对整体研究持续时间或受试者招募效率产生显著影响。这表明，在选择匹配方法时，研究团队可能更侧重于科学严谨性而非纯粹的操作便利性。

目标患者人群研究的特殊性

值得注意的是，在针对患有目标疾病（即药物拟治疗疾病）的器官功能损害患者进行的研究中，大多数（与在无目标适应症的普通器官功能损害人群中开展的研究相比）并未采用任何匹配。这可能是由于在此类患者群体中，寻找理想匹配的健康对照或不同损伤程度的对照在伦理和实际操作上存在更大挑战。

匹配策略选择框架

基于广泛的文献回顾，本综述提出了一个实用的匹配策略选择框架。个体匹配（IM）被推荐作为大多数情况下的首选方法，因为它能提供更严格的对照，最大限度地减少混杂偏倚。然而，群体匹配（GM）也有其适用场景，特别是对于那些人口统计学特征（如年龄、体重）对PK影响已有充分了解，并且药物本身表现出低个体间变异性（BSV）的化合物。在这种情况下，GM可以提供一种高效且足够可靠的匹配方案。

总之，这项系统评价为器官功能损害研究中匹配方法的应用提供了全面的现状分析和方法学指导。明确匹配标准、理解不同策略的优缺点，并根据具体药物特性和研究目标选择合适的匹配方法，对于生成可靠、可解释的PK数据至关重要，最终支持针对器官功能损害患者的合理剂量调整建议。