基于PBPK模型的长效注射剂组织响应机制研究：阿立哌唑月桂酰酯的炎症细胞层动力学模拟

《The AAPS Journal》：Mechanistic Modeling of Intramuscular Administration of a Long-acting Injectable Accounting for Tissue Response At the Depot Site

本研究针对长效注射剂(LAI)在体内因炎症细胞层(ICL)形成导致药代动力学预测偏差的难题，通过构建阿立哌唑(AR)及其前药阿立哌唑月桂酰酯(AR-L)的生理药代动力学(PBPK)模型，首次量化了ICL厚度随时间动态变化对药物吸收的屏障效应。研究人员通过体外理化性质表征（热分析、PXRD、粒径分析）结合临床数据，发现引入ICL模型后三个剂量组（150/300/400 mg）的Cmax和AUC0-t预测误差均小于25%，显著改善了肌注悬浮液体内暴露量预测准确性。该模型为LAI制剂研发提供了关键机制性研究工具，对复杂仿制药生物等效性评价具有重要指导意义。

　　

在精神疾病治疗领域，长效注射剂(long-acting injectables, LAI)正逐步改变传统给药模式。这类制剂通过单次肌内注射即可维持数周乃至数月的稳定血药浓度，为需要长期用药的精神分裂症患者提供了突破性的治疗选择。然而，看似简单的注射过程背后却隐藏着复杂的生理博弈——当药物颗粒进入肌肉组织后，人体免疫系统会将其识别为"外来入侵者"，迅速启动一系列防御反应。其中最关键的环节便是炎症细胞层(inflammatory cell layer, ICL)的形成，这种由巨噬细胞融合形成的纤维化包膜如同给药物颗粒披上"防护罩"，显著延缓了活性成分向循环系统的释放速度。

这种组织响应机制使得传统药代动力学预测模型频频失效。特别是对于阿立哌唑月桂酰酯(aripiprazole lauroxil, AR-L)这类难溶性前药制剂，其临床观测到的血药浓度-时间曲线往往呈现独特的"延迟达峰"特征，这与常规基于溶解速率的预测结果存在显著差异。正是这种机制认知的缺失，使得LAI制剂的研发和仿制面临巨大挑战，也促使研究人员开始探索更精细化的预测工具。

为破解这一难题，研究团队选择美国FDA已批准的阿立哌唑LAI制剂Aristada^?作为模型药物，开展了一项整合体外表征与机制建模的跨学科研究。通过热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)确认原料药晶型稳定性，PXRD图谱显示特征衍射峰证实其结晶度，激光粒度仪测定Dv₅₀为28.74μm的粒径分布。这些基础数据为后续建模提供了关键输入参数。

在模型构建阶段，研究人员首先基于阿立哌唑静脉注射(2 mg)和口服溶液(15/20/30 mg)临床数据建立了三室药代动力学模型，验证显示所有剂量组的AUC_0-t预测误差均在8%以内。随后开发的肌内给药模型通过阿立哌唑溶液注射数据验证了组织-血浆分配系数(K_p)计算方法可靠性。但当将此模型直接应用于AR-L悬浮液预测时，模拟曲线与临床观测值出现显著偏差：预测达峰时间(T_max)明显早于实际值，尽管总体暴露量(AUC)预测相对准确。

这一发现促使研究团队引入动态ICL机制。通过建立ICL厚度随时间变化的数学函数（公式1），模型成功再现了临床观测到的药物释放延迟现象。参数敏感性分析显示，在给药后前300小时内，粒子尺寸对系统暴露量的影响远小于ICL屏障效应，这一发现颠覆了传统认知中"粒径决定释放速率"的简单逻辑。

系统模型验证结果

三室模型精准描述了阿立哌唑在2-30 mg剂量范围内的线性药代动力学特征，肝清除率(CL_H)为0.03028 L/h/kg。口服溶液和片剂的外推验证中，C_max和AUC_0-t的预测误差均控制在25%以内，证实模型可可靠用于后续肌内给药模拟。

肌内给药模型优化

针对阿立哌唑溶液肌注数据的模拟发现，当考虑注射部位可能误入皮下组织时（计算K_p取肌肉与脂肪组织中间值5.84），C_max预测误差从39%降至7%。这解释了临床观测中个体差异较大的可能原因，也提示注射技术对LAI疗效的重要影响。

ICL机制的关键作用

对AR-L三种剂量（150/300/400 mg）的模拟显示，引入ICL模型后所有剂量组的预测误差均显著改善。特别值得注意的是，模型揭示ICL厚度在注射后100小时达到峰值（约0.65μm），此时系统暴露量最低；随着炎症反应消退，ICL逐渐变薄，血药浓度相应上升。这种动态变化成功解释了临床观测到的"先抑后扬"药物释放模式。

参数敏感性分析启示

通过系统考察ICL启动时间、最大厚度、衰减速率等参数的影响，研究发现粒子尺寸仅在ICL屏障作用衰减后才显效。这一发现对制剂开发具有重要指导意义：在设计LAI产品时，需要统筹考虑粒子特性与预期组织响应的交互作用。

这项研究通过创新性地将动态ICL机制整合入PBPK模型，成功破解了LAI制剂体内性能预测的难题。模型不仅定量描述了炎症反应对药物吸收的延迟效应，还揭示了组织响应与制剂特性间的复杂相互作用。该建模方法为优化LAI制剂设计、指导生物等效性研究提供了强大工具，尤其对精神分裂症等需要长期用药的疾病治疗具有重要临床意义。未来研究可进一步探索制剂组分（如表面活性剂）、注射技术等因素对ICL形成的影响，推动LAI制剂向更精准、个性化的方向发展。