BMI1通过抑制HLF来促进肝内胆管癌的形成和发展

肝内胆管癌（ICC）中Bmi1通过抑制HLF基因驱动肿瘤发生发展，HLF作为肿瘤抑制基因在ICC中起关键作用。RNA测序和生物信息学分析发现Bmi1调控HLF表达，Lentivirus模型验证敲除HLF促进ICC发展，过表达HLF抑制肿瘤生长，且Bmi1直接结合HLF启动子区抑制其表达。该研究首次阐明Bmi1通过表观遗传调控机制促进ICC的分子机制。

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摘要

背景

肝内胆管癌（ICC）是原发性肝癌中第二常见的类型，目前尚缺乏有效的靶向治疗方法。此前我们发现，B细胞特异性的Moloney小鼠白血病病毒整合位点1（Bmi1）能够独立于Ink4A/Arf驱动ICC的形成和发展；然而，其背后的机制仍不明确。在本研究中，我们发现肝白血病因子（HLF）在ICC中具有肿瘤抑制基因的作用，而Bmi1通过抑制HLF来促进ICC的发生和进展。

方法

我们通过RNA测序确定了Bmi1在ICC中的下游靶基因。利用生物信息学分析和分子生物学技术研究了Bmi1和HLF在ICC中的表达情况。分别通过慢病毒沉默或过表达HLF，评估了其对人类ICC细胞、异种移植模型及原发性ICC小鼠模型中细胞增殖或发育的影响。 luciferase报告基因实验进一步证实了Bmi1对HLF的调控作用。

结果

在ICC中，HLF的表达水平与Bmi1的表达呈负相关。HLF的过表达在体外和体内均抑制了ICC的生长，而HLF的敲除则促进了ICC小鼠模型的肿瘤发展。重要的是，抑制HLF的作用能够逆转Bmi1下调对细胞存活、增殖及菌落形成的抑制效应。Luciferase报告基因实验结果表明，Bmi1通过直接结合HLF的启动子来抑制其表达。

结论

这些发现揭示了Bmi1促进ICC形成和发展的分子机制，并阐明了HLF作为ICC肿瘤抑制基因的作用。

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