S-1联合内分泌治疗延长ER阳性/HER2阴性早期乳腺癌生存获益：POST-POTENT长期随访研究

《npj Breast Cancer》：Adjuvant S-1 plus endocrine therapy for ER-positive, HER2-negative, primary breast cancer: post-POTENT trial prognostic survey

本研究针对雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）早期乳腺癌患者术后长期复发风险管理的临床难题，通过对III期POTENT试验1，593例患者开展中位77.5个月延长随访，证实辅助内分泌治疗联合口服氟尿嘧啶类药物S-1可显著改善无远处疾病生存期（DDFS，HR=0.70，P=0.01），并维持无浸润病变生存期（IDFS）获益趋势（HR=0.80，P=0.06），为优化中高危患者辅助治疗策略提供高级别循证依据。

　　

在全球女性恶性肿瘤相关死亡原因中，乳腺癌长期高居首位。尽管早期乳腺癌的预后随着系统治疗手段的进步而显著改善，激素受体阳性乳腺癌相较于激素受体阴性类型仍表现出更长期的残余复发风险。早期乳腺癌试验者协作组（EBCTCG）的荟萃分析指出，即使完成5年他莫昔芬治疗后，乳腺癌复发风险在术后20年内仍持续存在。这种长期复发的特征使得探索能够有效降低远期复发风险的治疗策略成为临床研究的重点。

针对这一挑战，日本学者团队开展了III期POTENT试验，旨在验证在标准辅助内分泌治疗基础上联合口服氟尿嘧啶类药物S-1能否进一步改善雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）早期乳腺癌患者的预后。该试验的中期分析结果已显示S-1联合治疗可显著降低浸润性疾病复发风险，并促使S-1在日本获批用于高复发风险患者的辅助治疗。然而，由于试验提前终止，其长期疗效数据尚不明确。为此，研究团队设计了这项名为POTENT-FU的多中心观察性研究，对POTENT试验的参与者进行延长随访，以评估S-1联合内分泌治疗的长期生存获益。

本研究共纳入1，593例患者（S-1组790例，单纯内分泌治疗组803例），中位随访时间达77.5个月。生存分析显示，两组的总生存期（OS）均表现优异，6年OS率分别为S-1组94.4%和单纯内分泌治疗组93.1%，组间无统计学显著差异（HR=0.89，P=0.54）。尽管如此，S-1联合治疗在控制疾病复发方面展现出持续优势。无浸润病变生存期（IDFS）分析中，S-1组发生135起事件，单纯内分泌治疗组为166起，风险比（HR）为0.80（P=0.06），表明联合治疗可降低20%的浸润性疾病复发或死亡风险。更为重要的是，无远处疾病生存期（DDFS）分析显示，S-1联合治疗可显著降低30%的远处转移风险（HR=0.70，P=0.01），这一结果具有明确的临床意义，因为远处转移是影响乳腺癌预后的最关键因素。

对IDFS事件类型的进一步分析揭示，S-1的加入显著减少了各类复发事件，包括局部复发（2% vs 1%）、区域淋巴结复发（4% vs 3%）和远处转移（12% vs 9%）。特别值得注意的是，S-1组未出现乳腺原发部位复发事件，而单纯内分泌治疗组发生7例（1%）。在安全性方面，两组在继发性肿瘤和异时性肿瘤的发生率上相近，提示S-1治疗未增加长期第二肿瘤发生风险。

研究方法方面，本研究采用多中心观察性设计，对参与POTENT随机对照试验的患者进行延长随访。研究人群为20-75岁女性，经组织学确诊为I-IIIB期、ER阳性（免疫组化≥1%）、HER2阴性早期乳腺癌患者。通过医院病历系统追踪患者生存状态，主要终点为总生存期，次要终点包括无浸润病变生存期和无远处疾病生存期。统计分析采用Kaplan-Meier法估计生存率，组间比较使用log-rank检验，并利用Cox比例风险模型计算风险比。

生存结果

通过延长随访至中位77.5个月，研究人员发现两组总生存期相似，6年OS率分别为94.4%（S-1组）和93.1%（单纯内分泌治疗组），风险比为0.89且无统计学显著性。这一结果表明，无论是单纯内分泌治疗还是联合S-1治疗，患者均可获得良好的长期生存预后。

无浸润病变生存期分析

S-1联合治疗组表现出IDFS获益趋势，发生135起事件，低于单纯内分泌治疗组的166起事件，对应风险比为0.80。6年IDFS率在S-1组为82.8%，高于单纯内分泌治疗组的78.4%。事件类型分析显示，S-1的加入降低了各类复发事件的发生率。

无远处疾病生存期分析

本研究最重要的发现之一是S-1联合治疗可显著改善DDFS，风险比为0.70且具有统计学显著性。这表明仅一年的S-1辅助治疗即可产生持久的远处转移控制效果，对改善患者长期预后具有重要临床价值。

亚组分析

根据Ki-67标记指数、化疗方案、临床分期、绝经状态和年龄等预设因素进行的亚组分析显示，各亚组中S-1联合治疗的疗效趋势一致，未发现明显的交互作用。

本研究通过长期随访证实，对于ER阳性/HER2阴性早期乳腺癌患者，在标准辅助内分泌治疗基础上联合S-1治疗可维持IDFS获益，并显著降低远处转移风险。尽管总生存期在两组间未见显著差异，但考虑到激素受体阳性乳腺癌的复发风险可持续至术后10年以上，更长时间的随访可能有助于揭示生存差异。与同类研究如monarchE试验（评估CDK4/6抑制剂abemaciclib）和NATALEE试验（评估ribociclib）相比，POTENT研究纳入了更广泛的患者群体，包括淋巴结阴性患者，这使得研究结果可能适用于更广泛的患者人群。

研究的局限性包括部分患者数据缺失（原试验人群的17%）、随访方法在各机构间可能存在差异，以及未评估S-1对晚期复发的影响。然而，这些结果仍支持S-1作为中高危ER阳性/HER2阴性早期乳腺癌患者辅助治疗的有效选择，特别是对于不适合使用CDK4/6抑制剂或存在使用禁忌的患者。

综上所述，这项发表在《npj Breast Cancer》的研究为ER阳性/HER2阴性早期乳腺癌的辅助治疗提供了重要的长期随访证据，证实S-1联合内分泌治疗在维持生存质量的同时，可有效降低疾病复发风险，特别是具有重要预后意义的远处转移风险，为临床决策提供了有价值的参考。