CHFR表达水平作为ER阳性乳腺癌紫杉烷敏感性新型生物标志物的临床与机制研究

《npj Breast Cancer》：CHFR expression and sensitivity of breast cancer cells to antimitotic agents in vitro and in the I-SPY trial

本研究针对乳腺癌治疗中紫杉烷疗效个体差异的临床难题，通过整合体外细胞模型与I-SPY临床试验队列，首次揭示CHFR蛋白低表达与PLK1抑制剂及紫杉烷敏感性增强的关联，并证实CHFRLow肿瘤在紫杉烷治疗后MRI体积显著缩小（p=0.03），尤其在ER+HER2-亚型中高CHFR预示更差无复发生存（HR=7.8, p=0.024），为精准化抗有丝分裂治疗提供新靶点。

　　

在乳腺癌治疗领域，紫杉烷类药物（如紫杉醇）作为核心化疗手段，其疗效却存在显著个体差异。部分患者肿瘤快速缩小，另一些则疗效甚微，这背后隐藏的分子机制亟待揭示。以往研究发现，CHFR基因编码的E3泛素连接酶参与调控有丝分裂前检查点（premitotic checkpoint），其表达缺失可能影响细胞对微管干扰剂的应答，但CHFR在乳腺癌临床治疗中的预测价值及对其他有丝分裂抑制剂的调控作用尚不明确。

为解决这一难题，美国梅奥诊所与加州大学旧金山分校等团队联合开展研究，通过体外细胞实验与I-SPY大型新辅助临床试验队列的多维度分析，系统探索CHFR表达水平与抗有丝分裂药物敏感性的关联。研究成果于2025年发表于《npj Breast Cancer》，为乳腺癌精准治疗提供了新的生物标志物视角。

研究主要采用以下关键技术方法：（1）利用慢病毒shRNA构建CHFR敲低及回补的MCF-7等乳腺癌细胞系模型，通过集落形成实验与活细胞成像评估药物敏感性；（2）开发并验证CHFR免疫组化（IHC）评分体系，分析梅奥诊所135例未接受新辅助治疗的手术标本及I-SPY试验中81例紫杉烷治疗前活检标本；（3）整合动态增强MRI肿瘤体积（FTV）数据，评估CHFR表达与紫杉烷治疗后肿瘤缩小的相关性；（4）采用最大化选择秩统计确定CHFR表达最佳截断值（H-score=30），进行生存分析。

研究结果

1. CHFR表达差异影响乳腺癌细胞对紫杉烷的敏感性

在MCF-7细胞中敲低CHFR后，紫杉醇IC₅₀降至空载细胞的57%（p=0.016），且多核细胞比例显著增加，提示CHFR缺失导致有丝分裂退出异常。

2. CHFR调控多种有丝分裂抑制剂的敏感性

CHFR低表达细胞对多西他赛、艾日布林及PLK1抑制剂（BI-2536、volasertib）敏感性增强，但对伊沙匹隆（ixabepilone）及Aurora A抑制剂alisertib无响应，表明CHFR作用具有靶点特异性。

3. 临床标本中CHFR蛋白表达与肿瘤大小相关

梅奥队列中，CHFR高表达与较大肿瘤体积显著相关（p=0.027），但与其他临床病理特征无明确关联。

4. I-SPY试验证实CHFR低表达与紫杉烷疗效改善

CHFR^Low肿瘤在紫杉烷治疗后MRI体积更小（中位0.07 cm³ vs. 1.1 cm³, p=0.03），且43例CHFR^Low患者中12例达到影像学完全缓解（FTV2/FTV1=0），而CHFR^High组仅1例（p=0.047）。

5. CHFR高表达预示ER⁺HER2^-乳腺癌不良预后

在ER⁺HER2^-亚组中，CHFR^High患者无复发生存风险显著升高（HR=7.8, p=0.021），而HER2⁺及三阴性亚组无统计学差异。

结论与讨论

本研究首次将CHFR蛋白表达与乳腺癌紫杉烷临床疗效直接关联，提出CHFR可作为ER⁺HER2^-亚型抗有丝分裂治疗反应的预测标志。值得注意的是，CHFR低表达虽增强紫杉烷及PLK1抑制剂敏感性，但其机制可能独立于已知底物（Aurora A、PLK1）的蛋白水平变化，提示存在未被揭示的调控通路。尽管I-SPY队列的独特设计（ inter-regimen活检+系列MRI）为分析提供理想平台，但样本量限制及治疗方案异质性仍需更大规模验证。未来研究需进一步阐明CHFR在乳腺癌有丝分裂检查点中的具体作用机制，并探索其与其他生物标志物（如Ki67）的协同预测价值。这一发现不仅为优化乳腺癌化疗策略提供新思路，也为开发CHFR靶向联合疗法奠定理论基础。