PBRM1突变型胆管癌对Tazemetostat的显著治疗响应：揭示SWI/SNF与PRC2染色质重塑交互作用的新机制

《npj Precision Oncology》：Prolonged survival in a patient with pbrm1 mutated metastatic cholangiocarcinoma receiving tazemetostat

本研究报道一例携带PBRM1剪接位点突变的转移性胆管癌患者，在接受EZH2抑制剂Tazemetostat治疗后获得持续30个月的部分缓解。研究人员通过多组学分析揭示SWI/SNF复合物亚基突变与PRC2抑制之间的合成致死效应，为染色质重塑异常肿瘤提供了新的靶向治疗策略。该案例为PBRM1突变肿瘤的精准治疗提供了临床证据和机制见解。

　　

在精准肿瘤学快速发展的时代，染色质重塑复合物的功能异常已成为癌症治疗的新靶点。其中，SWI/SNF（switch/sucrose non-fermenting）复合物和Polycomb抑制复合物（PRCs）作为关键的基因表达调控因子，在肿瘤发生发展中扮演着重要角色。特别是在胆道恶性肿瘤中，由于治疗选择有限且预后较差，探索新的治疗策略显得尤为迫切。

本研究报道了一例具有特殊意义的临床案例：一位64岁男性患者被诊断为多灶性肝内胆管癌，在经历手术切除和辅助化疗后出现 mesenteric 复发。通过基因检测发现其肿瘤携带PBRM1（Polybromo 1）基因的剪接位点突变（3617-1 G>T），该基因编码SWI/SNF染色质重塑复合物的关键亚基。基于临床前研究中显示的SWI/SNF突变对EZH2抑制的敏感性，患者接受了Tazemetostat（一种EZH2抑制剂）治疗。

令人惊喜的是，治疗3个月后CT评估显示肿瘤缩小33%，达到部分缓解（PR）标准，且这种治疗效果持续超过30个月，肿瘤缩小幅度进一步达到43%。这一显著的临床反应促使研究团队深入探索其背后的分子机制。

为了阐明这一现象，研究人员采用了多层次的实验方法：首先通过cBioPortal数据库分析PBRM1在10,967个肿瘤样本中的突变谱；利用癌症药物敏感性基因组学（GDSC）数据库评估基因突变与药物敏感性的关联；通过UALCAN平台分析基因表达相关性；使用EnrichR进行功能富集分析；并从已发表的CRISPR筛选中提取遗传相互作用数据。

PBRM1突变特征分析

研究人员发现PBRM1在多种癌症类型中均存在突变，其中在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的突变频率最高（27.98%），而在胆管癌（CHOL）中接近1/5（19.44%）。突变沿基因全长分布，无特定结构域富集，表明PBRM1的功能影响可能涉及多个方面。

PBRM1与EZH1/2的相互作用

分析显示PBRM1与EZH1/EZH2突变在胆管癌和肾透明细胞癌中可能存在相互排斥性，提示这些基因在特定肿瘤类型中可能具有互补功能。基因表达分析发现PBRM1与EZH1在胆管癌中呈正相关（Pearson相关系数0.62），在肾透明细胞癌中与EZH2也显示类似趋势（相关系数0.69）。

EZH2抑制剂敏感性机制

研究人员观察到携带PBRM1突变的肾透明细胞癌细胞系对EZH2抑制剂GSK343表现出更高的敏感性趋势。转录组分析发现PBRM1突变肿瘤中显著上调的基因主要富集在转录调控、染色质组织、蛋白质修饰过程和凋亡调控等生物学过程，这些可能共同贡献了对EZH2抑制剂的敏感性。

遗传相互作用和共必需性

通过分析染色质重塑复合物成员间的遗传相互作用，发现PBRM1与EZH2之间存在负性相互作用（pi score -0.24），另一pBAF亚基BRD7也与EZH2显示类似关系。这些相互作用虽然未达到统计学显著性，但提示了SWI/SNF和PRC2复合物成员之间存在的功能联系。

本研究通过详细的临床案例和机制探索，为理解PBRM1突变肿瘤对EZH2抑制剂的敏感性提供了新的见解。研究结果支持了SWI/SNF复合物突变与EZH2抑制之间存在合成致死效应的假说，为开发针对染色质重塑异常肿瘤的治疗策略提供了重要依据。尽管需要更大规模的临床验证，但这一发现为胆管癌等难治性肿瘤的精准治疗开辟了新的方向。

该研究的重要意义在于将基础科学研究与临床实践紧密结合，展示了通过机制指导的个体化治疗在难治性癌症中的潜在价值。随着对染色质生物学理解的深入，针对表观遗传调控网络的联合治疗策略有望为更多患者带来希望。