肠道感染与菌群失调是重症SARS-CoV-2变异株的关键特征

《npj Viruses》：Gut infection and dysbiosis are hallmarks of severe SARS-CoV-2 variants

本研究针对SARS-CoV-2变异株的胃肠道（GI）感染机制展开系统性探索，通过叙利亚仓鼠模型对比了Delta、Omicron及原始株的肠道嗜性差异。研究发现Delta变异株在肠道（尤其小肠）中复制能力最强，并引发显著的肠道病理损伤、炎症反应及菌群失调，揭示了肠道感染与疾病严重程度的关联。该成果为理解变异株致病性差异提供了关键实验依据，对COVID-19并发症防治具有重要参考价值。

　　

新型冠状病毒SARS-CoV-2引发的COVID-19疫情已导致全球超700万人死亡。尽管该病毒主要通过呼吸道传播，但其受体血管紧张素转换酶2（ACE2）在人体胃肠道（尤其是小肠）中表达水平显著高于肺部，提示肠道可能是病毒潜在感染靶点。临床观察发现，部分患者（特别是重症和长期COVID病例）会出现腹泻、呕吐等胃肠道症状，且不同变异株（如Delta和Omicron）引起的胃肠道表现存在差异。然而，病毒变异株在肠道中的感染机制、病理损伤及对肠道微生物组的影响尚不明确。

为解析这一问题，印度科学研究所等机构的研究团队在《npj Viruses》发表论文，利用ACE2表达模式与人类相似的叙利亚仓鼠模型，系统性比较了原始株（香港分离株）、Delta和Omicron变异株的呼吸道与肠道感染特征。

研究通过病毒RNA定量、空斑试验、组织病理学分析及16S rRNA测序等技术，评估了病毒在不同组织的复制效率、病理损伤和肠道菌群变化。结果显示，Delta变异株在呼吸道和肠道中均表现出最强的复制能力和组织损伤，其感染的小肠组织出现隐窝增生、绒毛结构破坏及促炎细胞因子（如IFN-γ、IL-6、TNF-α）上调。此外，Delta感染还导致肠道菌群多样性显著降低，有害菌（如拟杆菌属）富集，而有益菌（如瘤胃球菌科）减少。相比之下，Omicron的肠道感染程度和菌群扰动均较轻微。这些发现表明，肠道感染和菌群失调可能是SARS-CoV-2重症化的重要标志。

关键实验方法

1. 1.
   动物感染模型：使用6-7周龄叙利亚仓鼠，经鼻接种10⁵或10⁶ PFU的病毒悬液，监测体重、临床症状及组织病毒载量。
2. 2.
   病毒载量检测：通过RT-qPCR定量组织中的病毒RNA，空斑试验测定感染性病毒滴度。
3. 3.
   组织病理与免疫组化：对肺和小肠进行H&E染色和SARS-CoV-2核衣壳蛋白染色，评估病理损伤。
4. 4.
   微生物组分析：采集粪便样本，通过16S rRNA测序（V3-V4区）分析菌群组成和多样性。

研究结果

ACE2和TMPRSS2在胃肠道高表达

人类和仓鼠的肠道（尤其小肠）中ACE2 mRNA和蛋白表达均高于肺部，提示肠道是SARS-CoV-2潜在感染靶点。

Delta变异株引起更严重的呼吸道疾病

Delta感染仓鼠体重下降最显著，肺部病毒载量、炎症细胞浸润及组织损伤程度均高于其他变异株。

Delta变异株在肠道中复制能力最强

小肠是病毒复制的主要肠道部位，Delta感染后病毒RNA载量最高，且能检测到感染性病毒颗粒。

Delta引发显著肠道病理与炎症

Delta感染导致小肠隐窝深度增加、绒毛/隐窝比值下降，并伴随IFN-γ、IL-6和TNF-α等细胞因子水平升高。

肠道菌群失调与变异株毒力相关

Delta感染后菌群α多样性（如Observed features和Faith’s phylogenetic diversity）下降最显著，且β多样性分析显示其菌群组成与对照组差异最大。

结论与意义

本研究首次在叙利亚仓鼠模型中系统比较了SARS-CoV-2主要变异株的肠道感染特征，发现Delta变异株具有更强的肠道嗜性，其感染可导致小肠上皮损伤、局部炎症及菌群失调。这些肠道改变与呼吸道疾病严重程度正相关，提示肠道可能是评估病毒致病性的重要靶器官。研究还发现，肠道菌群紊乱与病毒载量存在变异株特异性关联（如Delta感染中拟杆菌属与病毒RNA负相关），为通过微生物组干预缓解COVID-19重症化提供了新思路。该模型未来可用于评估新兴变异株（如JN.1）的肠道致病潜力，并指导肠道靶向治疗策略的开发。