由癌相关成纤维细胞分泌的细胞因子CCL2通过ERK1/2信号通路增强了胶质母细胞瘤对替莫唑胺的耐药性

《Oncogene》：Cytokine CCL2 secreted by cancer-associated fibroblasts augments temozolomide resistance in glioblastoma through ERK1/2 signaling

胶质母细胞瘤化疗耐药性主要由肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）介导，其通过分泌CCL2激活 glioblastoma 细胞的ERK1/2通路。研究证实，阻断CCL2-CCR2轴或MEK1/2-ERK1/2通路可逆转耐药并恢复temozolomide疗效。

　　

摘要

复杂的肿瘤微环境在很大程度上影响了胶质母细胞瘤的化疗耐药性。最近研究发现，调节肿瘤进展的癌相关成纤维细胞（CAFs）属于胶质母细胞瘤微环境中的非肿瘤基质细胞。目前尚不清楚CAFs是否在胶质母细胞瘤的化疗耐药性中起作用。通过一系列患者来源的CAFs、原位异种移植小鼠模型和胶质母细胞瘤类器官（GBOs），研究了CAFs对接受替莫唑胺（TMZ）治疗的胶质母细胞瘤细胞的影响及其机制。患者来源的细胞具有CAFs的转录组和生物分子特征。体外实验表明，CAFs会促进胶质母细胞瘤对替莫唑胺的耐药性；这些发现与颅内肿瘤异种移植模型和GBO模型的结果一致。从机制上看，CAFs表达并分泌高水平的C-C基序趋化因子配体2（CCL2），该物质可选择性增强胶质母细胞瘤细胞中的ERK1/2信号通路活性。通过药物手段干扰CCL2-CCR2轴或MEK1/2-ERK1/2通路，可以有效恢复替莫唑胺在胶质母细胞瘤细胞及患者来源GBOs中的治疗效果。抑制CCL2-CCR2轴后，替美替尼治疗也会导致胶质母细胞瘤细胞中ERK1/2磷酸化水平下降。本研究表明，针对CCL2/CCR2/ERK1/2通路可能有助于克服由CAFs引起的胶质母细胞瘤化疗耐药性。