超级增强子相关的长非编码RNA lnc-SPI1U通过与HNRNPH1和HNRNPF相互作用来介导SPI1的反馈调控

《Oncogene》：Super-enhancer-associated long noncoding RNA lnc-SPI1U mediates SPI1 feedback regulation by interacting with HNRNPH1 and HNRNPF

长链非编码RNA在急性早幼粒细胞白血病（APL）中调控髓系分化的分子机制研究。通过H3K27ac ChIP-seq和RNA-seq分析，鉴定了44个SE相关lncRNAs，发现lnc-SPI1U通过稳定SPI1 mRNA抑制分化，并与HNRNPH1/F互作。研究揭示了PU.1依赖的反馈环路及PML/RARα融合蛋白对SE区域的劫持机制。

　　

摘要

长链非编码RNA（lncRNAs）因其在基因表达中的调控作用而受到广泛研究；然而，关于与超级增强子（SEs）特异性相关的lncRNAs的了解相对较少——超级增强子是维持细胞身份和功能的关键基因组元件。本研究利用TCGA和Beat AML队列的H3K27ac ChIP-seq及RNA-seq数据，分析了急性早幼粒细胞白血病（APL）特异性SE相关lncRNAs（SE-lncRNAs），鉴定了44个可能参与APL发病机制的SE-lncRNAs。其中，我们鉴定了一种新的SE-lncRNA，RP11-750H9.5，该基因位于编码造血转录因子PU.1的SPI1基因上游，并将其命名为lnc-SPI1U。功能实验表明，lnc-SPI1U能够抑制细胞分化、凋亡以及ATRA诱导的细胞增殖抑制作用，这与SPI1促进细胞分化的已知功能相反。从机制上看，lnc-SPI1U与异质核核糖核蛋白HNRNPH1/F相互作用，导致SPI1 mRNA的不稳定。此外，我们发现lnc-SPI1U在髓系分化过程中的诱导依赖于PU.1，从而形成了一个反馈回路，以将SPI1的表达调节到髓系分化的最佳水平。在APL中，PML/RARα融合蛋白通过占据与lnc-SPI1U基因位点重叠的SE区域，抑制了PU.1依赖的lnc-SPI1U的转录激活。我们的研究为SE-lncRNAs如何在髓系分化过程中精确调控转录因子活性提供了机制上的见解。