DARPP-32是一种新型的M2型巨噬细胞极化调节因子：它通过直接结合并抑制酪氨酸磷酸酶SHP-1来维持STAT6的磷酸化状态

《Oncogene》：DARPP-32 is a novel regulator of M2-macrophage polarization: Sustains STAT6 phosphorylation by directly binding and inhibiting tyrosine phosphatase SHP-1

DARPP-32通过调控JAK1-STAT6通路促进M2巨噬细胞极化并抑制M1激活，其在肿瘤浸润巨噬细胞和共培养巨噬细胞中显著高表达。

　　

摘要

识别驱动M2型巨噬细胞极化的新因素有助于理解癌症中的免疫调节机制。我们发现DARPP-32（一种蛋白磷酸酶抑制剂）在FBXW7基因敲除的THP-1细胞中显著上调，这些细胞会自发极化为M2型巨噬细胞。在使用不同M2型诱导剂处理的巨噬细胞中，DARPP-32的水平显著升高；而在使用M1型诱导剂（脂多糖/IFN-γ）处理时，其水平则大幅下降。有趣的是，即使在没有外部刺激的情况下，DARPP-32的过表达也能在不同巨噬细胞系和小鼠原代骨髓来源的巨噬细胞中显著促进M2型巨噬细胞的极化。相反，DARPP-32的缺失会阻碍IL-4诱导的M2型极化。值得注意的是，DARPP-32的过表达还会减弱巨噬细胞对LPS的经典M1型激活反应，使其功能趋向于更具抗炎性的M2型表型。从机制上看，Thr34位点磷酸化的DARPP-32通过直接结合并抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1来正向调节JAK1-STAT6信号通路，而SHP-1是免疫细胞信号传导和巨噬细胞激活的关键调节因子。与M2型极化巨噬细胞（这类巨噬细胞通常与肿瘤相关）中DARPP-32水平升高一致，我们在原发性TNBC肿瘤中的肿瘤浸润巨噬细胞中也观察到了DARPP-32水平的显著升高。此外，在与肿瘤细胞共培养的巨噬细胞中同样发现了DARPP-32水平的增加。这是首次全面研究，证实了DARPP-32作为驱动/调节巨噬细胞向抗炎性M2型表型极化的新功能。