创伤后应激障碍与遗传风险交互作用对创伤后烟草和酒精使用的影响：多祖先队列研究

《Translational Psychiatry》：Post-traumatic stress and genetic interactions affect tobacco and alcohol use after trauma: findings from a multi-ancestry cohort

本研究针对创伤后物质使用行为的机制不明问题，通过AURORA多祖先队列（n=2973）探讨了多基因风险评分（PRS-CSx）与PTSD症状的交互作用。发现烟草PRS可独立预测创伤后烟草使用（IRR=1.14，p=0.03），且与再体验症状（IRR=0.90，p=0.03）和负性认知情绪症状（IRR=0.90，p=0.02）存在拮抗交互，提示高遗传风险者受PTSD影响更小。该研究为创伤后精准干预提供了遗传学依据。

　　

当一个人经历创伤事件后，为什么会有人开始吸烟或饮酒？这背后是环境压力与遗传风险如何博弈的问题。创伤暴露在人群中极为普遍，约70%的人一生中会经历至少一次创伤事件，其中10%会发展为创伤后应激障碍（PTSD）。更令人担忧的是，PTSD患者中约40.1%会共病物质使用障碍。烟草和酒精使用不仅会增加心脑血管疾病和癌症风险，全球约14.7%的伤残调整寿命年可归因于物质使用。尽管已知PTSD与物质使用存在关联，但遗传风险与PTSD症状如何共同影响创伤后物质使用行为，特别是PTSD不同症状维度（再体验、回避、负性认知情绪和过度唤醒）的作用差异，至今尚未明确。

传统研究多采用候选基因方法，仅能检测部分遗传变异，且易产生偏倚。此外，既往研究多在单一祖先人群中进行，限制了结果的普适性。随着多祖先基因组关联研究（GWAS）的进展和PRS计算方法的革新，使得在多样本队列中精准评估遗传风险成为可能。

为此，研究人员利用AURORA（Advancing Understanding of RecOvery afteR traumA）队列的2973名参与者数据，这些参与者在创伤事件后72小时内于急诊科入组，并进行了长达1年的随访。研究采用交叉祖先连续收缩多基因风险评分（PRS-CSx）方法，分别基于烟草（平均每周吸烟量）和酒精（平均每周饮酒量）的GWAS汇总统计量计算遗传风险，并检测其与创伤后8周PTSD症状及6个月物质使用行为的关联。

关键方法包括：基于Illumina Global Screening Array的基因分型及严格质控；使用PRS-CSx进行多祖先PRS计算；通过PTSD检查表（PCL-5）评估PTSD症状群；采用准泊松回归分析PRS与物质使用频率的关联及交互作用。

研究发现，烟草PRS-CSx评分可显著增加创伤后烟草使用风险14%（IRR=1.14，95% CI：1.01-1.29，p=0.03），而酒精PRS在全队列中未显示一致关联。当按祖先分层后，欧洲祖先亚群中烟草（IRR=1.36，p<0.001）和酒精（IRR=1.24，p=0.005）PRS均与相应结局显著相关，但在非洲和美洲祖先群体中预测性能较差，凸显了当前PRS在非欧人群中的局限性。

交互分析揭示了一个反直觉现象：低烟草遗传风险者中，再体验症状与烟草使用的关联更强（IRR=0.90，p=0.03）；而高遗传风险者中，PTSD症状的附加效应反而减弱。类似拮抗作用也存在于负性认知情绪症状与PRS的交互中（IRR=0.90，p=0.02），表明遗传风险与PTSD症状对烟草使用的影响存在阈值效应——高遗传风险者可能已超过风险阈值，PTSD症状的额外增加不再导致物质使用的显著上升。

进一步分析PTSD症状群发现，再体验和负性认知情绪症状是与遗传风险交互的关键维度，而过度唤醒和回避症状未显示显著交互效应。这一发现提示不同PTSD症状群可能通过 distinct 的生物学途径影响物质使用行为。

研究结论挑战了传统的"风险叠加"假设，揭示了遗传与环境因素的复杂互动模式。一方面，PRS-CSx在多祖先队列中的有限性能昭示了扩大非欧人群GWAS样本的紧迫性；另一方面，再体验和负性认知情绪症状作为关键交互维度，为针对特定PTSD症状群的精准干预提供了新靶点。该研究通过纵向设计和多维度症状评估，为理解创伤后物质使用的异质性机制提供了重要证据，也为发展祖先包容性的精神病学遗传学研究范式树立了标杆。