综述：聚焦大剂量疗法和自体干细胞移植的35年学术试验：法国骨髓瘤协作组（IFM）经验

《Blood Cancer Journal》：35 years of academic trials focusing on high-dose therapy and autologous stem cell transplantation: the Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) experience

本综述系统回顾了法国骨髓瘤协作组（IFM）35年来在新诊断适合移植的多发性骨髓瘤（NDTE MM）领域的关键临床试验。文章详细阐述了从确立自体干细胞移植（ASCT）标准地位（IFM 90），到优化诱导方案（如含硼替佐米（Bortezomib）、达雷妥尤单抗（Daratumumab）的四联疗法），以及引入来那度胺（Lenalidomide）维持治疗（IFM 2005-02）和微小残留病（MRD）驱动策略（IFM 2020-02 MIDAS）的演进历程，清晰勾勒出MM患者中位总生存期（OS）从3年提升至15年以上的治疗发展路径，凸显了IFM在推动MM治疗范式转变中的核心贡献。

　　

CONVENTIONAL CHEMOTHERAPY VS ASCT: THE IFM 90 TRIAL

在20世纪90年代初期，多发性骨髓瘤（MM）的标准治疗方案（SoC）是口服美法仑（Melphalan）加泼尼松（MP），其疗效有限，患者中位总生存期（OS）仅约3年。IFM 90研究作为法国协作组的开创性试验，首次通过前瞻性随机对照设计，比较了传统化疗（CC）与包含大剂量美法仑（HDM，140 mg/m²）和全身照射（TBI，8 Gy）的高剂量疗法（HDT）联合自体干细胞移植（ASCT）作为一线治疗的疗效。结果显示，ASCT组的总缓解率（81% vs 57%）、5年无事件生存率（EFS，28% vs 10%）和5年OS（52% vs 12%）均显著优于CC组，且治疗相关死亡率相当。这项研究确立了ASCT作为年轻（≤65岁）、肾功能正常MM患者一线治疗的新标准，这一地位至今（2025年）仍被国际指南所推荐。

SINGLE VS TANDEM TRANSPLANT: THE IFM 94-01 TRIAL

在单次ASCT显示出优势后，IFM进一步探索了治疗强化的策略。IFM 94-01试验比较了单次与串联（两次）ASCT对年龄≤60岁患者的疗效。诱导治疗后，串联移植组相较于单次移植组，显示出更高的7年EFS（20% vs 10%）和OS（42% vs 21%）。特别值得注意的是，对于首次移植后未达到≥非常好部分缓解（VGPR）的患者，串联移植带来的生存获益更为显著（7年OS，43% vs 11%）。基线β₂-微球蛋白（β₂M）水平、乳酸脱氢酶（LDH）、年龄和治疗分组被确定为与生存显著相关的因素。该研究支持将串联ASCT作为诊断时肿瘤负荷高或对首次HDT反应不佳患者的重要治疗选项。

THE OPTIMAL CONDITIONING REGIMEN: THE IFM 95-02 TRIAL

ASCT前的预处理方案也曾是优化重点。IFM 95-02试验比较了HDM联合TBI（A组）与单用大剂量美法仑200 mg/m²（Mel200，B组）。结果显示，Mel200组血液学恢复更快、输血需求更低、住院时间更短，且严重黏膜炎发生率更低。虽然两组中位EFS相似（21个月 vs 20.5个月），但Mel200组的45个月OS更优（65.8% vs 45.5%），部分原因可能在于复发后挽救治疗更有效。该试验确立了Mel200作为毒性更低、疗效至少相当的优选预处理方案，后续随机试验也未能证明其他方案优于Mel200。

THE FIRST RISK-ADAPTED STRATEGY: THE IFM 99 TRIALS

IFM是早期探索风险适应治疗策略的先驱。基于基线β₂M水平和荧光原位杂交（FISH）检测到的13号染色体缺失（del13）这两个简单参数，IFM制定了预后指数，并据此设计了三项前瞻性试验。标准风险患者（0或1个不良因素）入组IFM 99-02试验，评估ASCT后沙利度胺（Thalidomide）维持治疗的影响，结果显示沙利度胺可改善EFS，但后续更新未证实其OS优势，且存在累积性神经毒性，现已被来那度胺取代。高危患者（2个不良因素）则根据有无HLA相合同胞供者，分别入组IFM 99-03（评估ASCT后序贯减低强度预处理（RIC）异基因SCT（alloSCT））或IFM 99-04（评估串联ASCT，联合或不联合抗白介素-6（IL-6）单抗BE-8）试验。最终，这两项高危患者试验均未证明ASCT后序贯alloSCT或添加抗IL-6抗体优于串联ASCT。

LENALIDOMIDE MAINTENANCE AS SOC: THE IFM 2005-02 TRIAL

鉴于沙利度胺维持治疗存在耐受性问题，IFM 2005-02试验评估了安全性更优的来那度胺作为ASCT后维持治疗的疗效。患者随机接受来那度胺或安慰剂（先巩固后维持，直至疾病进展或出现不可耐受毒性）。结果显示，来那度胺组的中位无进展生存期（PFS）显著延长（41个月 vs 23个月），3年PFS率也更高（66% vs 39%）。来那度胺巩固治疗还显著提高了≥VGPR的缓解率。尽管当时两组OS相似，但来那度胺组二次原发恶性肿瘤发生率较高，促使后续倾向于固定疗程的维持治疗。该研究的关键数据为来那度胺维持治疗获得监管批准奠定了基础。

NOVEL AGENTS TO IMPROVE RESPONSE RATES DURING INDUCTION PRIOR TO ASCT: THE IFM 2005-01 TRIAL

在ASCT前诱导治疗阶段引入新药是提升疗效的另一关键。当硼替佐米获批用于复发/难治MM后，IFM迅速在初治患者中评估其价值。IFM 2005-01试验比较了VAD方案与硼替佐米联合地塞米松（VD）方案（均可能联合DCEP巩固）的疗效。VD诱导治疗后完全缓解/接近完全缓解（CR/nCR）率和≥VGPR率均显著高于VAD组，且这种优势在ASCT后得以保持，并转化为PFS的改善（中位PFS，36个月 vs 30个月）。尽管OS无差异（归因于有效的挽救治疗），但VD方案确立了作为ASCT前诱导治疗基准的地位，硼替佐米-地塞米松成为后续更复杂方案对比的基石。

TRIPLE COMBINATIONS PRIOR TO ASCT: IFM 2007-02 AND 2013-04 TRIALS

在VD成为标准后，IFM进一步探索了添加第三药的三联方案。IFM 2007-02试验显示，与VD相比，硼替佐米、沙利度胺、地塞米松（VTD）诱导和ASCT后能获得更高的CR+VGPR率。随后，IFM 2013-04试验直接比较了VTD与硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松（VCD）作为诱导方案。结果显示，VTD组在诱导后≥VGPR率（主要终点）和总缓解率（ORR）方面均优于VCD组，尽管VCD组血液学毒性更高，而VTD组周围神经病变（PN）发生率更高。这些数据支持在准备ASCT时优先使用VTD而非VCD。

VRD WITH OR WITHOUT ASCT: THE IFM 2009 TRIAL

随着来那度胺、硼替佐米、地塞米松（VRD）高效方案的出现，ASCT的价值面临新的审视。IFM 2009试验将患者随机分为VRD诱导后继续VRD治疗组，或VRD诱导后接受HDM+ASCT继而VRD巩固组，两组均接受来那度胺维持治疗1年。结果显示，移植组的中位PFS显著优于VRD单独治疗组（50个月 vs 36个月），且CR率和MRD阴性率（10^-5灵敏度）更高。这种PFS获益在所有亚组中均观察到。然而，四年OS率两组相似，表明延迟移植可作为部分患者的选择。该研究首次在随机III期试验中证实了MRD阴性与良好预后的关联。

TRIPLET OR QUADRUPLET INDUCTION THERAPY: THE IFM CASSIOPEIA STUDY

单克隆抗体达雷妥尤单抗（Dara）的加入将诱导治疗推向四联时代。CASSIOPEIA试验的第一部分显示，在VTD基础上添加达雷妥尤单抗（Dara-VTD）作为ASCT前后方案，可显著提高移植后100天的严格完全缓解（sCR）率、≥CR率和MRD阴性率（10^-5）。长期随访证实，Dara-VTD组相较于VTD组，中位PFS和OS均有显著改善。试验第二部分还显示，达雷妥尤单抗维持治疗能进一步延长PFS。该研究确立了Dara-VTD作为新标准，并再次验证了诱导后及ASCT前MRD阴性的预后价值。

MRD-DRIVEN THERAPY: THE PHASE 3 IFM 2020-02 MIDAS STUDY

基于CASSIOPEIA等研究，四联诱导成为2020年后的新标准。IFM 2020-02 MIDAS试验进一步探索了MRD指导下的治疗策略。患者接受6周期伊沙妥昔单抗（Isatuximab）、卡非佐米（Carfilzomib）、来那度胺、地塞米松（IsaKRD）诱导治疗后，根据MRD状态（10^-5 by NGS）进行风险适应随机分组：MRD阴性者比较继续IsaKRD或ASCT后IsaKRD巩固；MRD阳性者比较单次或串联ASCT，后续维持方案也不同。初步结果显示，IsaKRD诱导可获得深度缓解和高MRD阴性率。然而，在诱导后MRD阴性患者中，ASCT并未比继续IsaKRD显著提高维持前10^-6灵敏度MRD阴性率；在诱导后MRD阳性患者中，串联ASCT也未比单次ASCT显著提高该指标。由于缺乏长期结果且IsaKRD在真实世界应用受限，目前尚无法就ASCT的必要性下定论。

FUTURE DIRECTIONS

IFM的成功得益于其独特的组织架构——覆盖法国全境及部分比利时法语区中心的协作网络，以及由成员选举产生的董事会和轮值主席负责制的管理模式，这确保了学术临床研究的快速推进和患者入组。IFM还建立了强大的转化研究平台，集中进行样本、MRD评估、细胞遗传学检测和影像学分析。继MIDAS研究之后，IFM已于2025年6月启动了一项新的前瞻性试验（ElLen研究，NCT06918002），旨在比较诱导后使用ASCT还是基于双特异性抗体的疗法作为巩固治疗。

CONCLUSIONS

过去35年间，IFM通过13项关键性学术临床试验，逐步构建并优化了适合移植新诊断多发性骨髓瘤患者的治疗体系。从确立ASCT的基石地位，到引入新药优化诱导和维持治疗，再到探索MRD驱动的精准策略，IFM的贡献深刻改变了MM的治疗格局，显著延长了患者的生存期。