综述：利用miRNA治疗学：一种对抗动脉粥样硬化导致的心脑梗死的新方法

《Cell Death Discovery》：Harnessing miRNA therapeutics: a novel approach to combat heart and brain infarctions in atherosclerosis

本综述系统阐述了微小核糖核酸（miRNA）在动脉粥样硬化（AS）及其引发的心肌梗死（MI）和脑梗死中的核心调控作用。文章详述了miRNA如何通过影响内皮细胞（EC）、巨噬细胞和血管平滑肌细胞（VSMC）的功能，参与AS斑块的形成与发展，并深入探讨了其在心肌细胞修复、新生血管生成（Angiogenesis）、神经细胞凋亡及血脑屏障（BBB）修复等关键病理环节中的双重（促进/抑制）调节功能。最后，综述展望了基于miRNA的模拟物（mimics）和抑制剂（如antagomirs）等新型治疗策略，以及化学药物、工程化外泌体（exosomes）等靶向递送系统在心血管和脑血管疾病治疗中的巨大潜力与挑战。

　　

miRNA通过动脉粥样硬化导致心脑梗死

动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）是心肌梗死（Myocardial Infarction, MI）和脑梗死（缺血性卒中）的共同病理基础。其发展过程涉及脂质沉积、免疫细胞浸润和持续的炎症反应。微小核糖核酸（microRNAs, miRNAs）作为重要的基因表达调控因子，通过调控内皮细胞（Endothelial Cells, ECs）衰老、巨噬细胞泡沫化以及血管平滑肌细胞（Vascular Smooth Muscle Cells, VSMCs）的表型转换等关键环节，深度参与AS的起始、进展和终点事件（如斑块破裂）。最终，不稳定的AS斑块破裂引发血栓形成，堵塞冠状动脉或脑血管，导致心脑梗死的发生。

miRNAs与内皮细胞

内皮功能障碍是AS的始动环节。众多miRNAs通过不同分子机制调控内皮细胞衰老和炎症，进而影响AS进程。例如，miR-132/212通过抑制PTEN促进AS进展；miR-503-5p通过巨噬细胞来源的细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）转运，抑制人冠状动脉内皮细胞增殖/血管生成并增强平滑肌细胞迁移能力；miR-23a-3p通过靶向TNFAIP3协同激活NF-κB和p38/MAPK通路，刺激内皮细胞凋亡和炎症小体信号。相反，一些miRNAs则发挥保护作用，如miR-146a包被的脂质体通过下调ICAM-1减轻血管炎症；miR-26通过靶向COL1A1、HMGA1/B1和MALT1抑制NF-κB活性，减少炎症因子产生，从而减轻斑块负荷。

miRNAs与巨噬细胞

巨噬细胞在AS的慢性炎症过程中扮演核心角色，其摄取低密度脂蛋白（LDL）后转化为泡沫细胞是早期AS病变的标志。某些miRNAs通过促进巨噬细胞向促炎的M1表型极化（如通过激活NF-κB通路）或抑制胆固醇外流转运蛋白（如ABCA1）来加剧炎症和泡沫细胞病理。反之，保护性miRNAs则通过减轻巨噬细胞氧化损伤、增强胆固醇外流（如上调ABCA1/ABCG1）以及抑制单核细胞向巨噬细胞分化和募集等方式，平衡AS的炎症微环境。

miRNAs与血管平滑肌细胞

VSMC从收缩表型向合成表型的转变是AS的关键事件。一些miRNAs如miR-140-5p通过降低ROBO4表达促进VSMC增殖、迁移并抑制其凋亡；miR-214通过抑制靶基因Smad7负调控TGF-β/Smad通路，参与血管紧张素II诱导的VSMC病理改变；miR-92a通过Kruppel样因子4（KLF4）通路促进VSMC向合成表型转化。另一方面，一些miRNAs则抑制VSMC的表型转换，例如miR-15a-5p和miR-199a-3p能减少VSMC对氧化型LDL（ox-LDL）的摄取和NF-κB调控的炎症反应，从而延缓AS发展。

miRNA与心肌梗死

心肌梗死后的修复过程主要包括心肌细胞修复、新生血管生成和炎症反应的适时抑制。

心肌细胞修复

成年哺乳动物心肌细胞再生能力有限。miRNAs通过抑制心肌细胞凋亡、促进其增殖或介导非心肌细胞重编程来参与修复。例如，miR-1和miR-499通过抑制组蛋白去乙酰化酶4（HDAC4）和Sox6等蛋白，促进心肌细胞前体细胞（CMPCs）向心肌细胞分化，但miR-1过表达也可能促进凋亡。miR-181a则表现出双重作用，既可通过靶向HK2诱导线粒体外膜通透性增加导致细胞凋亡，又能通过靶向Adamts1发挥心脏保护作用。miR-21通过Ajuba/ISL1信号通路促进骨髓间充质干细胞（BMSCs）向心肌细胞分化。miR-29c通过PTEN/Akt/mTOR轴通路抑制心肌细胞过度自噬，减轻缺血/再灌注损伤。

新生血管生成

梗死区域的有效血运重建对心脏功能恢复至关重要。许多miRNAs通过调节内皮细胞功能影响血管新生。miR-214-3p通过靶向PTEN激活p-AKT通路，增强内皮细胞迁移，促进血管生成并减少细胞凋亡。脂肪组织来源的间充质干细胞（ADSC）外泌体通过传递miR-205同时减少心肌细胞凋亡和增加血管生成。然而，miR-24在不同细胞中作用相反：在局部靶向递送时可促进梗死周边血管生成并改善心功能，但在内皮细胞中却通过靶向GATA2和PAK4诱导细胞凋亡，提示其治疗需具细胞靶向性。

炎症反应

心肌梗死后适度的炎症反应有助于清除坏死组织，但过度反应会导致心肌纤维化和心功能恶化。一些miRNAs参与调控这一过程。例如，外泌体来源的miR-218-5p或miR-363-3p通过上调心脏成纤维细胞p53和下调JMY表达，抑制心肌纤维化。miR-150通过靶向促凋亡蛋白Sprr1a改善心肌纤维化。miR-590-3p通过抑制ZEB1表达，抑制心脏成纤维细胞的增殖、分化和胶原合成。而miR-21则通过靶向JAGGED1促进心脏成纤维细胞向肌成纤维细胞转化和纤维化。缺血预适应血清外泌体（IPC-exo）中的miR-133a-3p通过靶向LTBP1和PPP2CA间接调控TGF-β通路，抑制过度纤维化。

miRNA与脑梗死

脑梗死（缺血性卒中）后的修复重点在于减少神经元凋亡、抑制神经炎症、促进血脑屏障修复和神经血管再生。

细胞凋亡与炎症反应

脑缺血/再灌注（I/R）损伤可激活NF-κB等信号通路，促进IL-1β、TNF-α等促炎细胞因子释放，加剧神经炎症。一些miRNAs通过调控这些通路影响预后。例如，miR-155-5p通过DUSP14/TXNIP/NLRP3通路加速脑I/R炎症损伤和细胞焦亡；而某些miRNAs则发挥神经保护作用，如miR-181b拮抗剂可减少损伤并改善长期行为恢复；miR-146a-5p通过靶向IRAK1调控NF-κB通路，减轻炎症。

血脑屏障与新生血管生成

血脑屏障的破坏是脑梗死后继发损伤的重要原因，其与紧密连接蛋白（Tight Junction Proteins, TJPs）的降解有关。一些miRNAs能促进BBB修复，例如miR-671-5p通过靶向NF-κB降低MMP-9表达，减轻TJP降解，从而降低BBB通透性。在血管新生方面，许多miRNAs通过调控血管内皮生长因子（VEGF）等相关基因表达，促进内皮细胞增殖和迁移，从而改善脑缺血后的血液供应和神经功能恢复。

靶向MIRNAS的治疗方法

针对miRNA在AS、MI和脑梗死中的作用，多种治疗策略被开发出来，包括化学药物治疗、合成载体（如纳米颗粒、工程化外泌体）递送miRNA模拟物或抑制剂，以及其他非编码RNA（如lncRNA、circRNA）的间接调控。

动脉粥样硬化的治疗

化学药物如丹参酚酸（Salvianolic acid）可通过上调巨噬细胞中let-7g或下调内皮细胞中miR-338-3p等不同方式抑制泡沫细胞形成和保护内皮细胞。纳米技术方面，采用点击化学修饰的透明质酸（HA）包被的外泌体可靶向斑块中的CD44⁺巨噬细胞，递送miR-34c-5p促进M1巨噬细胞向M2型复极化。球形核酸纳米结构SPION可携带miR-146a独立进入巨噬细胞和内皮细胞，调节NF-κB通路。pH低插入肽（pHLIP）构建的载体可递送miR-33反义寡核苷酸至巨噬细胞，用于治疗晚期AS。

心肌梗死的治疗

药物如参松养心胶囊通过miR-133a/内质网应激机制发挥作用。工程化外泌体是重要的治疗工具，例如M2巨噬细胞来源的外泌体（M2-exos）富含miR-132-3p，可靶向THBS1促进梗死后血管新生。经维利西呱（vericiguat）预处理的MSC外泌体通过miR-1180-3p/ETS1轴抑制心脏纤维化。结合心脏靶向肽（T）和细胞外囊泡（EV）的CRISPR-Cas9 RNP复合物可实现心脏特异性基因组编辑，抑制miR-34a表达以减轻心肌细胞凋亡。

脑梗死的治疗

搭载超顺磁性氧化铁纳米颗粒的细胞外囊泡（SPION-EX）能有效穿透血脑屏障，通过miR-1228-5p/TRAF6/NOX1通路改善神经元线粒体功能。ADSC外泌体通过传递miR-21-5p给微胶质细胞，促进其向抗炎的M2表型极化，减轻炎症。缺氧预处理的MSC外泌体（Hypo-Exo）通过miR-214-3p/PTEN/Akt通路促进血管生成。具有聚集诱导发光（AIE）特性的探针可标记内皮细胞EV，追踪其携带的miR-155-5p被星形胶质细胞摄取后通过c-Fos/AP-1通路促进神经功能恢复。此外，电针等物理疗法可通过上调miR-142-5p或下调miR-7等机制，促进VEGF/PI3K/AKT/eNOS通路，减少梗死面积并促进血管新生。

挑战与发展策略

尽管靶向miRNA的治疗前景广阔，但仍面临特异性、递送系统和长期安全性等挑战。未来研究需要开发更高效、安全的递送系统（如病毒载体、修饰的纳米复合物、外泌体），并利用组织特异性启动子或增强子驱动miRNA在特定细胞类型中表达，以减少脱靶效应。同时，需要进行严格的临床前安全性评估。此外，新发现的AS相关靶点（如Apelin/APJ、CYSLTR2、P2RY6、LKB1/SIRT6、PGAM5-ANGPTL3轴等）与miRNA的相互作用，以及其他免疫细胞（如T细胞）中的miRNA靶点，都是未来值得探索的方向。

结论

miRNA作为关键的基因表达调控因子，在动脉粥样硬化及其并发症心脑梗死的发生发展中扮演着复杂而重要的角色。通过深入了解其调控网络，并开发精准的靶向治疗策略，有望为心血管和脑血管疾病患者提供新的有效治疗选择，改善其生活质量。