综述：肾上腺素能G蛋白偶联受体在肝脏生理和病理中的作用：研究进展与临床意义

《npj Gut and Liver》：Adrenergic G protein-coupled receptors in liver physiology and pathology: research advances and clinical implications

本综述系统探讨了肾上腺素能受体（α-AR/β-AR）在肝脏代谢、炎症、纤维化、再生及肿瘤发生中的核心作用，揭示了其通过cAMP、Ca2+、ERK等信号通路调控肝病进程的机制，为MASLD、肝硬化、肝癌等疾病的靶向治疗提供了新策略。

　　

肾上腺素能受体亚型及其功能

肾上腺素能受体（Adrenergic Receptors, ARs）作为G蛋白偶联受体（GPCRs）家族成员，被肾上腺素和去甲肾上腺素激活，分为α型（α1、α2）和β型（β1、β2、β3）。α1-AR基因定位于染色体8p21.2、5q33.3和20p13，主要介导血管收缩；α2-AR基因位于10q25.2、2p13.1和4p16.1，通过抑制去甲肾上腺素释放降低交感神经活性。β1-AR主要表达于心肌，增强心肌收缩力；β2-AR位于5q31-q32，介导支气管舒张；β3-AR定位于8p11.23，促进脂肪氧化和能量代谢。

肾上腺素能受体在肝脏中的分布、表达调控及生理作用

肝脏交感神经沿门管区分布，形成密集的汇管区和窦周丛，释放去甲肾上腺素激活肝细胞和肝窦内皮细胞上的α1-AR，调控糖原分解和脂代谢。α1-AR在汇管区密度最高，与神经分布一致，而α2-AR主要位于肝细胞，调节氧化应激反应。空腹或胰岛素处理时α1-AR mRNA上调，长期饥饿或甲状腺功能减退时其表达下调；α2-AR表达较稳定，对营养状态和甲状腺功能变化不敏感。β2-AR是肝脏主要亚型，分布于肝细胞膜，调节糖代谢和胆汁酸分泌；β3-AR集中于门静脉周围，通过cAMP途径诱导窦状隙舒张。

肾上腺素能受体通过调控肝糖原代谢发挥核心生理作用：α1-AR激活糖原磷酸化酶促进糖原分解，此过程不依赖cAMP，由细胞内Ca²⁺浓度升高介导；α2-AR则抑制糖原合成酶活性，减少糖原合成。α-AR信号还通过调节肝静脉收缩和胆管运动影响肝血流和胆汁流动，过度激活可能通过增加血管阻力导致胆汁淤积。

β-AR通过抑制胰岛素信号转导和促进肝内葡萄糖生成参与糖代谢调节。β2-AR激活抑制胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化，降低胰岛素敏感性；同时抑制关键糖异生酶活性，减少内源性葡萄糖产生。此外，β-AR激动剂如异丙肾上腺素通过cAMP依赖途径增强胆管扩张和胆管细胞增殖，促进慢性肝损伤下的胆道修复。

肝病中的肾上腺素能受体

肝脏炎症

α1-AR通过G蛋白激活磷脂酶C（PLC），促进磷脂酰肌醇水解生成IP3和DAG，触发Ca²⁺释放激活PKC/PKD，放大炎症反应。β-AR激活则导致肝细胞过度分泌IL-6，加重炎症并抑制CYP3A4表达，提示儿茶酚胺药物在败血症治疗中需谨慎使用。

肝损伤

右美托咪定（DEX）通过激活α2-AR调控GSK-3β/MKP-1/Nrf2通路，减轻LPS诱导的肝氧化应激和细胞凋亡。相反，β-AR激动剂异丙肾上腺素通过提高肝脏药物浓度显著增强吡虫啉的肝毒性。

酒精性肝病（ALD）与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）

乙醇代谢诱导的脂肪生成通过交感神经系统（SNS）激活α1、β1和β2-AR，促进脂肪生成和肝纤维化。卡维地洛等受体拮抗剂可减轻肝脏脂肪堆积和纤维化。在MASLD中，肥胖和衰老增强SNS活性，β2-AR激活促进肝脂合成和新生脂肪生成，同时通过不完全脂肪酸氧化导致长链酰基肉碱积累，加重脂肪沉积。β3-AR基因Trp64Arg多态性与MASLD易感性相关，其激动剂BRL37344通过上调PPAR-α和mCPT-1表达促进脂肪酸氧化，改善PM2.5诱导的肝脂沉积。

肝再生

部分肝切除后2小时内，膜结合Ras p21蛋白含量急剧下降，可能与α1-AR脱敏早期信号转导有关；16-24小时期间α1-AR与磷脂酰肌醇水解偶联受损；48-72小时其结合能力下降。β2-AR在70%肝切除后表达上调，缺失导致小鼠死亡率高达62%；其通过招募GRK2与c-met受体形成复合物，激活ERK通路促进肝细胞增殖。

肝纤维化与肝硬化

α/β-AR激活通过TGF-β和PDGF等炎症因子激活肝星状细胞（HSC），促进胶原沉积。α1-AR上调TGF-β表达，β2-AR增强ERK通路活性。α1-AR拮抗剂多沙唑嗪通过抑制CD31和vWF表达减轻肝窦毛细血管化和血管生成。非选择性β-阻滞剂（如卡维地洛）通过减少心输出量和内脏血管收缩降低门静脉压力；β3-AR在肝硬化大鼠中表达上调，其激动剂通过cAMP积累和抑制Rho激酶诱导HSC舒张，降低肝阻力。

肝癌

在肝细胞癌（HCC）中，α2-AR激动剂DEX通过HIF-1α/VEGFA通路促进肿瘤血管生成和细胞增殖/侵袭，并抑制T细胞功能。β-AR阻滞剂（尤其是非选择性拮抗剂）与较低肝癌死亡率相关；普萘洛尔通过caspase依赖途径诱导HepG2细胞凋亡。β2-AR（ADRB2）高表达通过抑制Beclin1/Vps34/Atg14复合物形成抑制自噬，稳定HIF1α促进糖代谢，其表达与HCC患者不良预后相关。

在肝内胆管癌（ICC）中，α2-AR激动剂UK14,304通过增加cAMP水平抑制细胞增殖和EGF诱导的MAPK通路；去甲肾上腺素和肾上腺素通过激活低表达的β2-AR和α1-AR增强AC和PLC活性，上调ABCG2和MDR1表达诱导化疗耐药。

肝病治疗中的肾上腺素能受体

α-肾上腺素能受体激动剂/拮抗剂

α-AR激动剂（如去氧肾上腺素）通过增加细胞内Ca²⁺促进糖原分解和糖异生，但乙醇暴露通过增强Ca²⁺-ATPase活性改变受体功能。α-AR拮抗剂多沙唑嗪在CCl4诱导的肝纤维化模型中减轻胶原沉积和炎症细胞浸润，增加肝窦窗孔数量；卡维地洛通过诱导HSC凋亡和自噬缓解纤维化。在肝硬化合并食管静脉曲张患者中，卡维地洛联合内镜治疗显著降低出血风险。

β-肾上腺素能受体激动剂/拮抗剂

新型β2/β3-AR激动剂ATR-127通过增强骨骼肌葡萄糖摄取和棕色脂肪产热改善糖稳态和肝脂肪变；BRL37344通过调控PPAR-α/mCPT-1通路改善MASLD大鼠线粒体功能。β-阻滞剂普萘洛尔降低烧伤患者外周脂解率，防止肝细胞脂肪堆积；其与5-甲基四氢叶酸联用通过提高一氧化氮生物利用度增强门静脉压力控制。卡维地洛延迟小食管静脉曲张进展，选择性ADRB1拮抗剂通过调节TNF-α和IL-6水平抑制细菌易位。

α-和β-肾上腺素能受体药物的联合使用

α/β-AR双重拮抗剂卡维地洛在肝硬化患者中3年出血率（37.14%）显著低于单用普萘洛尔（59.04%）；其与辛伐他汀联用使HVPG进一步降低2.97 mmHg。α1-激动剂米多君与普萘洛尔联用在难治性腹水患者中实现更高的HVPG降低（23.5% vs 14.5%）。联合疗法通过协同抑制HSC增殖和胶原沉积，为肝纤维化治疗提供新策略。

未来方向：临床试验与新兴疗法

当前临床试验聚焦受体特异性调控：β-AR领域探索卡维地洛与辛伐他汀协同降压、新型β3-AR激动剂逆转肝脂肪变、以及β-阻滞剂撤药方案；α-AR研究关注米多君在急性慢加急性肝衰竭（ACLF）中优化血流动力学。新兴基因疗法靶向ADRB2剪接，通过抑制自噬介导的HIF1α稳定化抑制HCC转移。未来需平衡肝外安全性，推动个体化精准医疗策略。